Utilisation d’antimicrobiens: un facteur de risque ou un facteur de protection pour l’acquisition de la campylobactériose

Contexte Il est bien reconnu que l’utilisation de médicaments antimicrobiens chez les animaux destinés à l’alimentation entraîne une résistance aux antimicrobiens chez les bactéries d’origine alimentaire telles que Campylobacter; Le but de cette étude était de quantifier les chances de campylobactériose conférée par la consommation humaine de fluoroquinolones et de macrolides. Méthodologie Nous avons mené une étude cas-témoin rétrospective sur les cas de campylobactériose confirmés en laboratoire. Les données ont été obtenues à partir de plusieurs bases de données danoises: le registre national des pathogènes entériques, le système danois d’enregistrement civil, la base de données nationale de prescription et la base de données intégrée sur la recherche sur le marché du travail. Le risque de campylobactériose a été réduit mois après l’exposition aux macrolides OU; % intervalle de confiance [IC], – L’exposition aux macrolides, mois à années avant l’infection, était associée à un risque accru de diagnostic de Campylobacter OU; % CI, – Des antécédents d’utilisation de fluoroquinolone étaient également associés à un risque accru. % CI, – Ce risque était plus élevé pour les isolats résistants que pour les isolats sensibles. Conclusions Le traitement par macrolides peut protéger contre une infection à Campylobacter pendant une période limitée, peut-être en raison des effets antibactériens du médicament ou de ses métabolites. à une combinaison d’effets compétitifs et sélectifs, similaire à ce qui a été observé pour l’infection à Salmonella non typhoïde

Campylobacter jejuni est reconnu dans le monde entier comme la principale cause de gastro-entérite bactérienne En, un total de cas de campylobactériose ont été signalés par les États membres de l’UE Le niveau de résistance antimicrobienne de cette bactérie augmente depuis de nombreuses années. et les macrolides sont particulièrement préoccupants pour la santé publique Une source majeure de campylobactériose humaine est la volaille et ses produits, et plusieurs études indiquent que l’utilisation d’antimicrobiens tels que les fluoroquinolones et les macrolides dans la production de volaille sélectionne Campylobacter résistant aux médicaments Campylobacter résistant aux médicaments Moins bien compris et décrit est le rôle de la consommation humaine de médicaments antimicrobiens Seules quelques études soulignent le rôle de cette consommation sur le développement de la résistance aux médicaments antimicrobiens chez Campylobacter La grande majorité de p Les études se concentrent plutôt sur le rôle d’autres facteurs de risque, tels que les associations de voyage, la consommation de poulet et d’autres produits alimentaires, le contact avec les animaux et d’autres facteurs. en pratique générale sur la survenue d’une infection subséquente Nous avons également estimé les probabilités de diagnostic avec une souche résistante après exposition à un traitement antibiotique; nous avons accompli cela en insérant un terme d’interaction dans le modèle entre les chances d’être diagnostiqué avec une campylobactériose et les chances d’être diagnostiqué avec une souche résistante

Méthodes

Registres

Tous les cas confirmés de culture de Campylobacter sont signalés au Statens Serum Institut SSI et inscrits au Registre national des entéropathogènes . Ce registre ne comprend que le premier isolat de chaque patient dans un délai de plusieurs mois; si le patient a un autre échantillon positif durant cette période, il est considéré comme une infection récurrente ou persistante et est écarté dans la base de données. Pendant la période d’étude -%, les isolats déclarés à SSI ont été testés pour leur sensibilité aux fluoroquinolones et aux macrolides. Nous avons calculé l’excès de chance de campylobactériose après l’exposition au médicament, ainsi qu’un terme d’interaction multiplicative. Les chances que la souche infectieuse soit résistante à l’antimicrobien précédemment pris Pour un test plus exhaustif de résistance, un total de souches ont été testés pour un panel plus large d’antimicrobiens. Tableau de surveillance de la résistance antimicrobienne au Danemark Programme de surveillance DANMAP Cependant, en raison du faible nombre de souches examinées, nous n’avions pas de pouvoir statistique pour calculer le terme d’interaction de ces antimicrobiens. le numéro d’identification personnel unique utilisé dans le registre civil em CRS Les informations sur le comté de résidence peuvent directement être déduites de cette base de données

Tableau Définition des groupes d’agents antimicrobiens utilisés dans cette étude Code ATC Antimicrobiens testés sur la sensibilité Antimicrobiens pour lesquels le risque excessif de campylobactériose et le terme d’interaction a été calculé Fluoroquinolones JM Ciprofloxacine, acide nalidixique Macrolides JF Erythromycine Antimicrobiens pour lesquels seul le risque excessif de campylobactériose a été calculé Aminoglycosides JGB Streptomycine, gentamicine, apramycine, kanamycine, spectinomycine Amphenicols JB Chloramphenicol Autres antibactériens JX Nitrofurantoïne, polymyxine Sulfamides et triméthoprime JE Sulfaméthoxazole, triméthoprime Tétracyclines JA Tétracycline Céphalosporines de troisième génération JDD Ceftriaxon Code ATC Antimicrobiens sensibles aux antibiotiques pour lesquels le risque excessif de campylobactériose et le le terme d’interaction a été calculé Fluoroquinolones JM Ciprofloxacine, acide nalidixique Macrolides JF Erythromycine Antimicrobiens pour lesquels seul le risque excessif de camp ylobactériose a été calculée Aminoglycosides JGB Streptomycine, gentamicine, apramycine, kanamycine, spectinomycine Amphenicols JB Chloramphenicol Autres antibactériens JX Nitrofurantoïne, polymyxine Sulfamides et triméthoprime JE Sulfaméthoxazole, triméthoprime Tétracyclines JA Tétracycline Céphalosporines de troisième génération JDD Ceftriaxon Les points de rupture utilisés dans cette étude pour les tests de sensibilité sont différents par an : voir DANMAP et -DANMAP Voir grandPour obtenir des données sur l’exposition aux médicaments antimicrobiens avant l’infection à Campylobacter, nous avons utilisé la base de données nationale sur les prescriptions Cette base de données contient des informations sur toutes les prescriptions fournies par les médecins généralistes. Les données ont été de nouveau reliées en utilisant le numéro du système d’état civil et incluaient le nom générique du médicament, le code ATC, le dosage, le prix et la date de délivrance Pour contrôler l’effet confusionnel de l’éducation et du statut socioéconomique, nous avons obtenu des ng et revenus de la base de données intégrée sur la recherche sur le marché du travail

Participation à l’étude

Nous avons inclus tous les patients confirmés en laboratoire avec campylobactériose entre janvier et décembre. Pour chaque cas, nous avons sélectionné des témoins du système d’état civil qui étaient vivants à la date de réception de l’échantillon positif au SSI et les avons comparé au sexe, à l’âge, Les données de la base de données sur les prescriptions étaient disponibles de janvier à décembre. Nous avons comparé l’historique de l’utilisation des antimicrobiens chez les patients atteints de Campylobacter à l’historique d’utilisation de leurs témoins appariés pendant une période allant jusqu’à plusieurs années avant le diagnostic.

Test de sensibilité

Les médicaments antimicrobiens d’intérêt pour cette étude étaient les fluoroquinolones et les macrolides. Pour simplifier l’analyse, les souches résistantes contre l’acide nalidixique et / ou la ciprofloxacine ont été considérées comme résistantes aux fluoroquinolones; Les souches résistantes à l’érythromycine ont été considérées comme résistantes aux macrolides Toutes les souches résistantes «intermédiaires» ont été considérées comme sensibles Tous les tests de sensibilité aux antimicrobiens ont été réalisés avec une technique MIC disponible dans le commerce Sensititre, Trek Diagnostic Systems Ltd Les cellules ont été inoculées et incubées selon aux directives du CLSI Les points de rupture pour ce test ont changé au fil des ans et peuvent être trouvés dans les rapports annuels de DANMAP wwwdanmapdk

Analyses de données

Nous avons réalisé une étude cas-témoins rétrospective, appariée, basée sur le registre. Pour cela, nous avons défini une date d’index comme jours précédant la date de saisie de l’échantillon dans le Registre National des Pathogènes Entériques. Ces jours sont composés d’intervalles de temps : d’abord, la moyenne journalière entre la visite au cabinet du médecin généraliste ou l’admission à l’hôpital, et la date de saisie de l’échantillon dans la base de données; et deuxièmement, les jours où nous considérons la «phase aiguë» de l’infection. Les médicaments antimicrobiens prescrits dans cette phase aiguë sont susceptibles d’être prescrits pour le traitement empirique précoce de l’infection à Campylobacter, et donc causer un biais protopathique . de l’analyse principale, mais ont été inclus dans une sous-analyse supplémentaire décrite plus tard Dans la partie principale de l’analyse, nous avons examiné les risques d’exposition à une série d’antimicrobiens avant le diagnostic de Campylobacter, de l’indice à l’année avant le début de la maladie. les probabilités de résistance d’une souche contre l’antimicrobien pris en compte Les rapports de cotes pour l’exposition aux médicaments antimicrobiens avant l’infection ont été calculés à l’aide d’un modèle de régression logistique conditionnelle; Dans la deuxième partie de l’étude, nous avons calculé un OR dépendant du temps pour l’exposition aux antimicrobiens à différents intervalles de temps avant l’infection. La RO a été estimée en fonction du temps avant le début de l’infection. splines pour obtenir une courbe lisse Figure Les coefficients de la fonction spline cubique ont été estimés dans un modèle de régression logistique conditionnelle. Dans le modèle spline cubique, on a utilisé des points nodaux; ceux-ci ont été choisis à d, une demi-année et une année avant le début de l’infection. Un point nodal est un point où les coefficients du polynôme du troisième degré ont pu changer, mais seulement sous la restriction que la courbe doit être continue. et lisse dans les points de noeud

Figure View largeTableau de téléchargementTarifs splines cubiques de l’odds ratio OU d’exposition aux macrolides et aux fluoroquinolones – années avant l’infection par Campylobacter, – Danemark Les OR sont ajustés selon le sexe, l’âge, le pays de résidence, la densité de population, le revenu et la scolarité. Les OR sont ajustés en fonction du sexe, de l’âge, du pays de résidence, de la densité de la population, du revenu et de la scolarité. Les périodes étaient la «phase aiguë». , « – semaines, – semaines, – mois, – mois et – années avant la date d’index Tous les OR estimés ont été ajustés pour les différences rurales / urbaines par densité de population séparée en catégories: & gt ;, -, -, -, – personnes par kilomètre carré, scolarité primaire ou supérieure à l’école primaire, et revenu par ménage / nombre d’adultes dans le ménage appariés dans dkk ~ USD Intervalles Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant la régression logistique conditionnelle avec la procédure PROC PHREG- dans SAS pour Windows SAS Institute

RÉSULTATS

Durant la période d’étude, un total de cas de Campylobacter ont été rapportés, dont test de sensibilité pour les fluoroquinolones et les macrolides. Ces patients étaient appariés: aux contrôles Globalement,% était résistant aux fluoroquinolones et% aux macrolides Tableau La prévalence de la résistance aux fluoroquinolones était la plus élevée chez les adultes – ans et plus faible chez les enfants Un petit échantillon a également été testé pour la sensibilité aux aminoglycosides, aux amphenicols, aux autres antibactériens, au code ATC JX, aux sulfonamides et au triméthoprime, aux tétracyclines et aux céphalosporines de troisième génération.

Tableau Répartition par âge et prévalence de la résistance aux souches de Campylobacter examinées pour la sensibilité aux fluoroquinolones et macrolides, Danemark, – Nombre total de patients Non et% sensibilité testa Résistance aux fluoroquinolonesb Résistance aux macrolides Groupes d’âge N% N% N% N% – années – années – années – années – années – années – années – années et plus Total,, Nombre total de patients Non et% susceptibilité testa Fluoroquinolone resistanceb Macrolide resistancec Groupes d’âge N% N% N% N% – années – années – années – années – années – années – années – années et plus Total,, aOverall χ:, degrés de liberté:, P valeur: & lt; bOverall χ:, degrés de liberté:, P valeur: & lt; cOverall χ:, degrés de liberté:, P valeur: View LargeBeing diagnostiqué avec campylobactériose a été associé à une augmentation des chances d’exposition à un cours de fluoroquinolones, macrolides, sulfonamides et triméthoprime , tétracyclines et pénicillines à large spectre jusqu’à l’année précédant l’apparition de la maladie Tableau Ce risque était plus élevé pour les fluoroquinolones. Pour les fluoroquinolones, nous avons trouvé une modification de l’effet, c’est-à-dire que les souches résistantes présentaient un risque de diagnostic plus élevé que les souches sensibles. Les risques d’exposition à des fluoroquinolones étaient plus élevés pour les cas de Campylobacter sensibles aux fluoroquinolones. pour les contrôles, alors que les chances d’exposition aux fluoroquinolones étaient x fois plus élevées chez les cas de Campylobacter résistant aux fluoroquinolones que chez les témoins xanthome. Le modèle de régression logistique est multiplicatif et le produit entre parenthèses est l’effet principal OU multiplié par les souches sensibles. terme d’interaction OU pour la souche testée résistante à l’antimicrobien pris Il n’y avait pas d’interaction entre l’exposition aux macrolides et la résistance aux macrolides

Tableau Risque de diagnostic de Campylobacter par exposition à une série de médicaments antimicrobiens – Mois avant l’infection, Danemark, – Exposé à jusqu’à l’année précédant l’infection: Non% des cas / témoins exposés Risque de campylobactériose après l’effet principal de l’exposition OU% CI , b terme d’interaction OR% CI Cas Contrôles Pénicillines à large spectre, P ≤ Fluoroquinolones, P ≤, P = Sulfanomides et Triméthoprime, P ≤ Tétracyclines, P ≤ Macrolides, P ≤, P = Exposé jusqu’à l’année précédant l’infection: Non% cas / témoins exposés Risque de campylobactériose après exposition effet principal OR% CI OU pour la souche résistante a, b terme d’interaction OR% Cas Cas Contrôles Pénicillines à large spectre, P ≤ Fluoroquinolones, P ≤, P = Sulfanomides et Triméthoprime, P ≤ Tétracyclines, P ≤ Macrolides, P ≤, P = Les rapports de cotes OUs w ajustés en fonction du sexe, de l’âge, du pays de résidence, du niveau de scolarité, du revenu et de la densité de populationaCases ayant été exposées aux antimicrobiens un an avant l’infection et infectées par une souche résistante au médicament précédemment priseStatistiquement, , le risque relatif total d’infection par Campylobacter pharmacorésistant et résistant au médicament précédemment pris peut être estimé en tant que produit de l’ORsView Large Dans la seconde analyse de cette étude, nous avons calculé le risque OU d’une exposition antérieure aux antimicrobiens dans différents Les résultats de cette analyse sont donnés en Figure Ce graphique montre la OR, en fonction du temps écoulé depuis la dernière exposition aux antimicrobiens avant l’infection par Campylobacter, dans les splines cubiques Les résultats pour les fluoroquinolones et les macrolides étaient différents Diagnostic avec Campylobacter a été associée à une diminution des chances de consommation de macrolides Dans la période proche du diagnostic, alors qu’elle était associée à une consommation accrue de fluoroquinolones dans la même période Nous avons examiné l’effet des macrolides de manière plus approfondie pour déterminer la durée de cet effet protecteur et effectué les analyses pour différents macrolides séparément; Érythromycine, roxithromycine, clarithromycine et azithromycine Il y avait une cote de consommation excessive de chacun de ces médicaments jusqu’à l’année précédant l’infection Tableau Cependant, si le délai entre la dernière exposition et l’infection à Campylobacter est réduit à la seule phase aiguë de l’infection. apparition de la maladie et l’apparition dans notre base de données, l’exposition aux macrolides est devenu un facteur de protection OU, jusqu’à un mois avant l’infection; Table

Tableau Risque de Campylobacter Diagnostic par Période d’exposition à une série d’Antimicrobiens – Mois avant l’infection, Danemark, – Exposé à: Jusqu’à un an avant l’infection: a OR% IC Jusqu’à mois avant l’infectionb: OR% CI Jusqu’à mois avant l’infectionb: OR% CI Jusqu’à un mois avant l’infectionb: OR% CI Seule la phase aiguë: OR% CI Érythromycine – P ≤ Pas assez de puissance pour les analyses séparées – P = Roxithromycine – P ≤ – P = Clarithromycine – P ≤ – P = Azithromycine – P ≤ – P = Macrolides groupés – P ≤ – P = – P = – P = – P = Fluoroquinolones – P ≤ – P ≤ – P ≤ – P ≤ – P = Exposé à: Jusqu’à un an avant l’infection: a OR% CI Jusqu’à mois avant l’infectionb : OR% CI Jusqu’à mois avant l’infectionb: OR% CI Jusqu’à mois avant l’infectionb: OR% CI Seule la phase aiguë: OR% CI Erythromycine – P ≤ Pas assez de puissance pour les analyses séparées – P = Roxithromycine – P ≤ – P = Clarithromycine – P ≤ – P = Azithromycine – P ≤ – P = Macrolides groupés – P ≤ – P = – P = – P = – P = Fluoroquinolones – P ≤ – P ≤ – P ≤ – P ≤ – P = Les rapports de cotes ont été ajustés pour le sexe, l’âge, le pays de résidence, le niveau de scolarité, le revenu et la densité de populationa Cette période n’inclut pas la «phase aiguë» de l’infection. phase aiguë « de l’infectionView Large

DISCUSSION

effets profonds sur la flore intestinale et risque d’infection par des infections gastro-intestinales Il ne peut être exclu que des macrolides ou leurs métabolites soient présents dans l’intestin humain pendant plusieurs semaines en concentrations suffisamment élevées pour produire un effet similaire. Cela peut être le cas de l’azithromycine. Bien d’autres études sont nécessaires pour examiner cette possibilité. D’autres explications de notre observation doivent être envisagées Bien que les macrolides soient principalement prescrits en saison hivernale pour les infections respiratoires, les infections à Campylobacter sont plus fréquentes à la fin de l’été , effets confondants par saison ne sont pas une explication probable pour l’association parce que nous avons ajusté pour la saison en faisant correspondre à la date d’index du cas En outre, plusieurs autres classes de médicaments antimicrobiens sont prescrits plus souvent en hiver, sans provoquer un modèle similaire Pour les fluoroquinolones, nous avons trouvé un profil de risque similaire au modèle de risque L’observation, comme le montre la figure, peut être attribuée à une combinaison d’effets: «l’effet compétitif», «l’effet sélectif» et, pour les fluoroquinolones, également l’effet du traitement. Biais protopathique L’effet du traitement peut être observé dans la «phase aiguë» de l’infection où le patient a pu recevoir un traitement de fluoroquinolones comme traitement empirique précoce avant la prise de l’échantillon de selles. L’effet compétitif est indépendant du schéma de susceptibilité et peut s’expliquer par une déplétion de la flore intestinale normale, laissant ainsi la personne vulnérable à une dose plus faible d’un agent infectieux, dans ce cas Campylobacter Enfin, l’effet sélectif est l’avantage des souches résistantes de Campylobacter colonisant déjà l’intestin lorsque l’antimicrobien était pris Nous supposons que l’effet observé sur la figure, à partir d’un point où la ligne se stabilise à ~ mois avant l’infection pour les macrolides et un an pour les fluoroquinolones peuvent être considérés comme une base pour le «biais de sélection» l’effet que certaines personnes sont plus susceptibles d’être testées que d’autres personnes Un historique de consommation de drogues peut également être un indicateur d’utilisation accrue des soins de santé De plus, un porteur de Campylobacter asymptomatique peut développer une diarrhée en raison de l’effet non spécifique de l’antibiotique et peut être échantillonné sur cette base. Cependant, il ne peut être totalement exclu que certains antimicrobiens fassent l’objet d’une diarrhée. les médicaments peuvent avoir un effet à long terme sur la flore intestinale et ainsi rendre les patients plus sensibles à la campylobactériose. Nous avons trouvé des différences dans le nombre d’échantillons testés sur la sensibilité dans chaque tableau d’âge. erreur aléatoire Nous avons également trouvé une différence significative dans le nombre et les pourcentages d’individus résistants aux fluoroquinolones pour différents groupes d’âge. Le fait qu’il n’est pas courant de prescrire des fluoroquinolones aux enfants et les différences de comportement de voyage entre les groupes d’âge En% des cas de Campylobacter étaient liés au voyage et étaient associés à un pourcentage plus élevé de Résistance Cependant, l’appariement par âge aurait dû éliminer tout biais lié L’étude est soumise à certaines limitations Premièrement, certains médicaments antimicrobiens sont principalement utilisés en milieu hospitalier, et ces données ne sont pas incluses dans la base de données de prescription danoise. les antimicrobiens prescrits sont prescrits dans le secteur de la santé primaire Nous pouvons seulement supposer que l’impact de ces antimicrobiens aurait été plus important s’ils ont été inclus dans l’étude. Deuxièmement, Campylobacter montre une immense diversité antigénique et des stratégies d’évasion immunitaire peut différer grandement entre différentes souches de Campylobacter Malheureusement, l’identification des espèces et le sous-typage de Campyloba cter n’est pas une activité de routine au Danemark; En conclusion, l’utilisation humaine de pénicillines à large spectre, de sulfonamides, de triméthoprime, de tétracyclines, de macrolides et en particulier de fluoroquinolones peut constituer un facteur de risque d’infection à campylobactériose. De plus, la consommation de fluoroquinolones notre surprise, le diagnostic de Campylobacter a été associé à une réduction des chances d’utilisation récente de macrolides. Ce travail a été soutenu par la subvention de l’Agence danoise de l’industrie alimentaire -FVFP — Conflits d’intérêts potentiels MK a reçu un financement de son établissement de Med-Vet-Net. la conférence Med-Vet-Net où les résultats de l’étude ont été présentés dans une présentation orale Tous les autres auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit été divulgué