Commentaire: Avancées actuelles et orientations futures pour la livraison du SNC

Bien que le système nerveux central (SNC) soit une cible commune pour la pharmacothérapie, plus d’un siècle de recherches ont démontré que l’accès au SNC est limité par la présence de barrières anatomiques qui limitent l’entrée de la plupart des xénobiotiques. Les premières tentatives pour surmonter ces obstacles comprenaient l’administration directe de médicaments dans des fluides cérébraux tels que le liquide céphalo-rachidien des ventricules cérébraux ou le liquide interstitiel du tissu cérébral. Pour des raisons évidentes, ces modes d’administration ne sont pas facilement applicables pour l’accouchement chronique et sont fréquemment associés à des réactions indésirables. Pour ces raisons, la livraison du SNC à travers les barrières, en particulier la barrière hémato-encéphalique (BBB), représente un formidable défi pour réussir à atténuer la progression d’un nombre croissant de maladies chroniques qui contribuent à la morbidité et aux coûts de santé au XXIe siècle. Par exemple, les interventions pharmacologiques visant à endiguer le fardeau croissant de la maladie d’Alzheimer et de la sclérose en plaques nécessiteront non seulement l’identification de cibles appropriées au sein du SNC, mais aussi des stratégies permettant aux thérapeutiques complexes d’entrer à un niveau suffisant pour obtenir l’effet désiré. Il est incontestable que les progrès dans la livraison d’agents thérapeutiques dans le SNC seront aussi importants pour obtenir des résultats positifs que l’identification de cibles et de molécules appropriées pour moduler ces cibles. Par conséquent, les progrès dans les stratégies de livraison du SNC représentent un domaine d’importance important dans un avenir prévisible. Dans cet esprit, nous avons réuni trois revues axées sur les progrès de la livraison du SNC par des chercheurs qui utilisent des stratégies différentes pour atteindre l’objectif critique d’améliorer la délivrance d’agents thérapeutiques actifs sur le SNC. Ces critiques fournissent une évaluation concise de l’état de l’art dans les approches clés pour abroger les barrières anatomiques qui atténuent la réalisation des concentrations nécessaires d’agents médicinaux dans le SNC. Les stratégies de prestation du SNPC ont souvent profité de certaines propriétés biologiques uniques du cerveau microvaisseau endothélial les cellules formant le BBB. Ces propriétés uniques des microvaisseaux cérébraux par rapport aux autres vaisseaux corporels pourraient offrir la sélectivité de distribution d’organes désirée. Les progrès récents découlant de la transcriptomique et de la protéomique de la BHE conduisent à la découverte de nouvelles cibles moléculaires exprimées à la BHE pour favoriser la délivrance de médicaments chimiques ou biologiques par le SNC. Une zone cible est axée sur l’ouverture transitoire et contrôlée de la BHE pour l’administration paracellulaire. L’utilisation de cette modalité nécessitera une compréhension du réseau protéique complet des fonctions étanches et de leurs voies de signalisation. D’autres domaines cibles sont axés sur la facilitation de la perméabilité transcellulaire. Ceci inclut l’identification de nouveaux transporteurs endogènes qui permettraient une approche de promédicament pour la délivrance de composés chimiques classiques. De plus, l’utilisation de récepteurs ou d’accepteurs exprimés à la BBB qui engagent les processus de transcytose peut être mieux appliquée à des médicaments biologiques.Une approche clé pour améliorer la pénétration du SNC consiste à modifier chimiquement les agents pour fournir des propriétés physicochimiques qui favorisent l’entrée du SNC. Comme de tels changements chimiques peuvent également modifier la puissance du médicament, une modification transitoire par le développement d’un promédicament est une stratégie intéressante qui est soigneusement examinée par Rautio et ses collègues (1). Ces auteurs passent en revue trois stratégies principales pour le développement de promédicaments: (1) augmenter la lipophilie, (2) doter la molécule de caractéristiques qui lui permettent d’utiliser des transporteurs endogènes à la BHE, et (3) la prodrogue dirigée libération ciblée de la fraction active. Avec l’introduction réussie de la l-dopa il y a plus de trois décennies, il est peut-être surprenant que l’approche prodrogue n’ait pas mieux réussi à surmonter les obstacles à la pénétration du SNC. Comme discuté par ces auteurs, cependant, la complexité de cette approche est souvent sous-estimée et nécessite une connaissance sophistiquée de l’anatomie et de la physiologie du SNC, ainsi que de la chimie complexe nécessaire au succès. Les possibilités de cibler la livraison de promédicaments au SNC par le biais d’une approche axée sur les anticorps ou les gènes sont intéressantes, mais n’ont pas encore été testées. Cependant, le potentiel d’optimisation du traitement avec des composés hautement toxiques est tel qu’un effort continu dans cette direction mérite des ressources importantes. Une alternative à l’engagement de la BHE au niveau moléculaire est de perturber ses propriétés de barrière, fournissant ainsi l’entrée dans le système nerveux central. molécules autrement exclues. David Fortin et ses collègues (2) examinent soigneusement les données précliniques et cliniques qui appuient l’efficacité de cette approche. En plus de discuter des données expérimentales montrant que les méthodes de perturbation augmentent la perméabilité du SNC, ces auteurs fournissent un résumé des résultats de petits essais qui suggèrent une amélioration de la survie lorsque certains schémas chimiothérapeutiques sont administrés en même temps que la perturbation BBB. Bien que cette approche se traduise par une augmentation non spécifique de la perméabilité de la BHE, Fortin et ses collègues fournissent un résumé concis montrant que cette intervention est étonnamment bien tolérée. En effet, bien que les déficits neurocognitifs à long terme soient une conséquence connue de la radiothérapie dirigée contre le SNC, de tels déficits ne sont pas apparents chez les patients subissant une perturbation de la BBB. Le défi pour cette modalité de traitement est de démontrer l’efficacité dans un essai de phase III qui fournit suffisamment de nombres de patients pour permettre une analyse statistiquement rigoureuse cristallisation. De plus, pour que cette approche thérapeutique devienne courante, des données sur la variabilité du degré de perturbation par diverses méthodes sont nécessaires. Si la diffusion passive par voie transcellulaire ou paracellulaire représente un moyen important de transit de la BHE, l’abondance de Les transporteurs d’efflux à l’interface cerveau-sang suggèrent que l’optimisation chimique pour améliorer ou empêcher l’interaction avec de tels transporteurs est une approche logique pour manipuler la délivrance de médicaments sur le SNC. De nombreuses revues des interactions de petites molécules avec de tels transporteurs sont apparues dans la littérature. Une importance particulière, mais recevant moins d’attention, est l’utilisation de processus de transport transcellulaires qui permettent le passage de grosses molécules (par exemple des protéines) à travers la BHE. Alors que le transport vésiculaire sélectif de protéines telles que l’insuline et la transferrine ont reçu un intérêt substantiel, quantitativement, ces systèmes de transport sont peu susceptibles de fournir un mouvement suffisant de molécules thérapeutiques à travers la BHE. Dans leur revue, Herve et al. (3) fournir une évaluation critique de l’utilité de la transcytose à médiation adsorbante non spécifique (AMT). Comme décrit par ces auteurs, la capacité de transport est plus élevée dans cette voie non spécifique. Cependant, comme il y a un excès de polyanions entourant la BHE, la cationisation des protéines ou la conjugaison chimique avec un peptide cationique est nécessaire pour engager l’AMT comme moyen de passage à travers la BHE. Comme discuté par ces auteurs, des obstacles importants à l’emploi de cette stratégie persistent, tels que l’instabilité des conjugués, l’action altérée des protéines thérapeutiques et le potentiel d’immunogénicité. Sur la base de nos connaissances actuelles, une déficience clé dans cette approche est le manque de ciblage spécifique au SNC. Pour que cette approche devienne viable, il est essentiel d’identifier les caractéristiques distinctives de l’AMT des cellules endothéliales cérébrales, par opposition au transport dans d’autres cellules endothéliales. Cela permettra de développer une approche plus ciblée de la livraison du SNC via AMT. Les forces et les faiblesses des différentes stratégies pour améliorer la délivrance de médicaments CNS décrites dans ces revues devraient convaincre le lecteur qu’un seul chemin ne surmontera pas les obstacles créés par le BBB . L’exploration d’une variété de stratégies est essentielle pour que la voie optimale pour des agents thérapeutiques spécifiques puisse être employée.Les différents progrès de recherche décrits dans ce numéro thématique donnent l’espoir que les agents thérapeutiques significatifs développés pour les cibles du SNC ne seront pas abandonnés en raison de notre incapacité à accéder au site d’action.