Septicémie sans septicémie: troubles héréditaires de l’inflammation médiée par le facteur nucléaire-kB

La septicémie est une affection menaçant le pronostic vital qui peut entraîner une septicémie et même un choc septique. Cette cascade s’accompagne généralement d’une réponse inflammatoire prononcée, entraînant une température corporelle élevée et des niveaux élevés de marqueurs d’inflammation en laboratoire. Cependant, cette réponse peut être significativement diminuée chez les enfants. avec des troubles héréditaires de l’immunité induite par le facteur nucléaire NF-κB Trois gènes pathogènes impliqués dans l’activation du NF-κB ont été identifiés: NEMO, IKBA et IRAK Patients présentant une dysplasie ectodermique anhidrotique et une immunodéficience provoquée par des mutations dans NEMO et IKBA , ont des poils clairsemés, une peau sèche et des dents coniques un risque accru d’infections graves causées par des bactéries pyogènes et des mycobactéries atypiques Les patients présentant une déficience en kinase associée aux récepteurs de l’interleukine présentent un risque accru de maladie invasive due aux bactéries pyogènes. dans l’activation de NF-κB devrait être suspectée chez les enfants atteints de septicémie bactérienne niée par de légers signes d’inflammation

La septicémie, caractérisée par des cultures positives répétées qui identifient des bactéries ou des champignons dans le sang des personnes symptomatiques, est une maladie mortelle, avec un taux de mortalité chez les enfants de ~% Les microorganismes responsables de la septicémie diffèrent selon l’âge et les conditions prédisposantes Escherichia coli, streptocoques du groupe B, Listeria monocytogenes et Staphylococcus aureus sont les agents étiologiques les plus fréquents de la septicémie pendant la période périnatale Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae et S aureus sont les causes les plus fréquentes chez les nourrissons et les enfants S aureus, Staphylococcus epidermid est, Pseudomonas aeruginosa, E coli, et les champignons sont des causes fréquentes de septicémie chez les enfants avec une condition prédisposante sous-jacente L’étiologie immunologique de la septicémie comprend immuno déficiences primaires et acquises Cependant, la plupart des cas de septicémie infantile se produisent sans déficience immunologique apparente. et des signes de laboratoire Les septicémies sont généralement bénignes chez les nouveau-nés et les nourrissons, alors que chez les enfants, une réponse inflammatoire systémique conduit à une présentation clinique typique. Sepsis se caractérise par une température corporelle élevée, par exemple une leucocytose et une concentration élevée en protéine C réactive. signes d’inflammation En l’absence d’intervention médicale, la septicémie peut rapidement évoluer vers un choc septique, défini par divers critères cliniques, y compris la pression artérielle systolique sous le cinquième percentile Ici, étaient des patients avec des défauts héréditaires du facteur nucléaire κBNF voies contrôlées par -κB; les réponses inflammatoires de ces patients sont altérées. La septicémie est plus fréquente chez ces patients que chez les patients sans défaut mais, paradoxalement, s’avère plus difficile à diagnostiquer, car les signes cliniques et de laboratoire indicatifs de septicémie sont souvent absents

Dysplasie ectodermique anhidrotique avec immunodéficience

Les facteurs de transcription de la famille NF-κB sont séquestrés dans le cytoplasme des cellules au repos par association avec les inhibiteurs de NF-κB IκB Après stimulation cellulaire, les IκB sont phosphorylés par le complexe IKB kinase IKK, ce qui conduit à leur dégradation dans la voie classique complexis composé de sous-unités catalytiques apparentées IKKα et IKKβ et d’un modulateur essentiel de NF-κB sous-unité régulatrice [NEMO] dépourvu d’activité catalytique La dégradation des IκB entraîne la translocation des dimères NF-κB vers le noyau, où ils se lient à l’ADN pour réguler transcription de gènes L’activation de NF-κB est cruciale pour de nombreux processus biologiques importants, y compris l’immunité Les facteurs de transcription NF-κB sont induits par divers récepteurs de surface et cytoplasmiques, par exemple les récepteurs Toll-like [TLR], IL- / IL- et TNF -α récepteurs et conduire à la transcription de nombreux gènes, par exemple, les cytokines pro-inflammatoires et les chimiokines figure

Figure Vue largeDownload slideImmune voie de signalisation des voies de signalisation conduisant à l’activation du récepteur nucléaire NF-κB et IL-récepteur associé IRAK- Membres de la super famille TNFR du récepteur du TNF représenté par CD et TNF-αR, IL- / IL- récepteurs qui ne forment pas super famille, mais sont assemblés par produit, et les membres du récepteur TIR de la famille TLRsuper des récepteurs IL-Rs / Toll activent NF-κB, mais seuls les TIR activentIRAK- Les protéines responsables des immunodéficiences primaires sont ombrées AP-, protéine activatrice; IKK, complexe IkBkinase; MAPK, protéine kinase activée par un mitogene; NEMO, modulateur essentiel du NF-κBFigure View largeTélécharger la diapositiveImmune des voies de signalisation du récepteur cellulaire menant à l’activation du récepteur nucléaire NF-κB et IL-récepteur associé IRAK- des membres de la super famille TNFR du récepteur du TNF représentée par CD et TNF-αR, IL- / IL- récepteurs qui ne forment pas une super famille, mais sont assemblés par produit, et les membres du récepteur TIR de la famille TLRsuper du récepteur TLRsuper activent NF-κB, mais seuls les TIR activentIRAK- Les protéines responsables des immunodéficiences primaires sont ombrées AP plus sombres -, protéine activatrice-; IKK, complexe IkBkinase; MAPK, protéine kinase activée par un mitogene; NEMO, modulateur essentiel NF-κB À ce jour, les patients atteints de dysplasie ectodermique anhidrotique liée à l’X avec immunodéficience XL-EDA-ID, causée par des mutations hypomorphiques dans NEMO, et le patient avec une forme autosomique dominante de EDA-ID AD-EDA-ID, provoquée par une mutation hypermorphique dans IKBA, codant pour IκBα, ont été rapportés [, -] EDA-ID est caractérisée par un développement altéré des annexes cutanées et une défense déficiente de l’hôte Les patients ont la peau sèche, l’hypotrichose et les dents coniques dentition Tous les patients connus avec EDA-ID manquent d’anticorps sériques spécifiques aux polysaccharides, malgré infection et / ou vaccination contre les bactéries encapsulées [, ,,] De nombreux patients avec EDA-ID ont de faibles taux d’IgG et certains ont des taux élevés d’IgM et faibles taux d’IgG et d’IgA [,,] Deux patients ont été décrits avec mutation XW dans NEMO, ce qui conduit à l’ostéopétrose et lymphoedème [,,] Le seul patient avec une mutation IKBA autosomique dominante hypermorphique décrit à ce jour également prese lymphocytose, pas de cellules T γ / δ détectables ou de cellules mémoire α / βT, et un manque de réponse des cellules T pour rappeler les antigènes in vitro Les cellules sanguines des patients avec EDA-ID montrent une réponse altérée à IL-β et TNF -a in vitro, mesurée par la production d’IL- et IL-, respectivement. Les patients avec EDA-ID ont des infections bactériennes récurrentes précoces des voies respiratoires et gastro-intestinales, de la peau, des tissus mous et des os et peuvent également être atteints de méningite et de septicémie. S pneumoniae positif et S aureus [,,] et les bactéries pyogènes encapsulées H influenzae gram-négatives sont les pathogènes les plus communs, avec mon cobacteria Mycobacterium avium [,,], alors que les champignons Pneumocystis carinii et virus cytomegalovirus et herpes simplex virus ne sont que rarement impliqués Neuf des patients ont reçu des diagnostics de méningite, et ont reçu des diagnostics de septicémie [,,] Quinze des patients sont décédés Notre expérience clinique indique que les patients avec EDA-ID diminuent réponses inflammatoires réduites ou retardées, malgré des infections sévères Un patient avec XL-EDA-ID et avec la mutation XW dans NEMO, avec une méningite causée par S pneumoniae, présentait une température de & lt; C et une concentration de CRP de mg / L Chez un autre patient avec EDA-ID présentant une lymphadénite nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux pendant plusieurs jours, la température et la concentration en CRP n’ont jamais été élevées G Horneff, communication personnelle Une étude clinique internationale a récemment été entreprise pour définir les caractéristiques cliniques d’EDA-ID. plus de détails coordonnés par Mario Abinun, Hôpital général de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, et Sophie Dupuis-Girod, Hôpital Debrousse, Lyon, France

Il- Receptor Kinase Irak-Déficience

Chez l’homme, IRAK médie la transduction des signaux entre la surface cellulaire et les TLR endosomaux, les récepteurs IL- / IL- de la surface cellulaire et les facteurs de transcription NF-κB et AP-TLR et les récepteurs IL- / IL- domaine intracellulaire conservé, appelé domaine TIR A l’activation du récepteur, ce domaine TIR interagit avec le domaine TIR de diverses molécules adaptatrices. Il en résulte une transduction du signal en interagissant avec les membres de la famille IRAK via des domaines de mort partagés par l’adaptateur La famille IRAK comprend au moins des protéines qui partagent toutes un domaine mortel. Deux d’entre elles, IRAK et IRAK, partagent un domaine kinase. L’activité d’au moins de ces domaines kinases et l’interaction étroite entre IRAK et IRAK. – semble essentiel pour la transduction de signal supplémentaire qui conduit finalement à l’activation de NF-κB et AP- Ainsi, IRAK- agit en amont de IKK et de la protéine kinase activée par un mitogène figure A ce jour, les patients avec Une IRAK complète, causée par des mutations autosomiques récessives chez IRAK et un patient présentant une carence probable en IRAK ont été décrits. Aucun de ces patients n’a présenté de dysplasie ectodermique, ostéopétrose ou lymphœdème. IRAK- carence testée avait des réponses normales appelées antigènes protéiques d’appel et sous-populations lymphocytaires dans le sang périphérique La plupart, mais pas tous, les patients atteints de déficience en IRAK semblent être capables de monter une réponse immunitaire adéquate aux polysaccharides avec IRAK-deficiency ne répondent pas à IL-β ou IL- ou aux agonistes connus de TLR, tel que déterminé en mesurant la production de IL-β, IL-, IL-, IL-, TNF-α et IFN-γ contrairement aux patients avec EDA-ID, la réponse in vitro au TNF-α n’est pas altérée, comme mesurée par la production d’IL En résumé, le déclenchement médié par TLR et la propagation médiée par IL- / IL de l’inflammation sont tous deux affecté chez les patients ayant un déficit en IRAK NcyFive des patients avec IRAK-deficiency décrits dans la littérature et des patients qui n’ont pas été décrits dans l’imprimerie, dont les mutations ont été récemment identifiées dans notre laboratoire, ont développé au moins l’épisode septicemia et / ou la méningite des patients ont septicemia, et Les patients atteints de carence en IRAK avaient des infections invasives causées par des bactéries encapsulées pyogènes, principalement des bactéries gram-positives S pneumoniae et S aureus et, occasionnellement, des bactéries gram-négatives N meningitidis La plupart des cas de septicémie et de méningite étaient causés par S pneumoniae À ce jour, aucun cas grave de maladie causée par des mycobactéries, des champignons ou des virus n’a été signalé. Chez tous les patients ayant une carence avérée ou probable IRAK, les signes inflammatoires étaient faibles. La numération cellulaire dans le LCR des frères et sœurs déficients en IRAK atteints de méningite à pneumocoque létale a récemment été comparée à celle d ‘un témoin historique. groupe d’enfants atteints de méningite à pneumocoques acquise dans la communauté Tous les enfants témoins ont développé une fièvre de> ° C, avaient des niveaux maximaux de CRP de & gt; En revanche, chez les patients déficients en IRAK, la température maximale était de ° C, la concentration maximale de CRP était de mg / L et le nombre maximal de cellules du LCR était de / ¼L. Une enquête internationale sur les caractéristiques cliniques de la carence en IRAK a été récemment coordonnée par HvB et CP.

Conclusions

Les caractéristiques cliniques des patients atteints de déficit en IRAK et d’EDA-ID sont actuellement décrites par des enquêtes internationales. Cependant, les rapports de cas publiés et notre expérience clinique indiquent que ces patients sont enclins à développer une septicémie et que la septicémie s’accompagne de signes légers ou retardés. de sepsis chez ces patients Ainsi, la septicémie est particulièrement difficile à diagnostiquer chez ces patients. Néanmoins, le fait que des décès sont survenus chez environ la moitié des patients avec le diagnostic d’EDA-ID en raison d’une infection systémique et des patients avec le Le diagnostic de carence en IRAK à la fois en méningite suggère fortement que les infections systémiques chez ces patients sont néanmoins sévères. En pratique clinique, des anomalies de la voie NF-κB doivent être recherchées chez les enfants atteints de septicémie et / ou méningite à bactéries pyogènes faible réponse inflammatoire

Remerciements

Nous remercions Laurent Abeland tous les membres du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses pour des discussions utiles; M Abinun Hôpital général de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, H Chapelle Oxford Radcliffe Hospital, Oxford, Royaume-Uni, S Dupuis-Girod Hôpital Debrousse, Lyon, France, L Université Marodi de Debrecen, Debrecen, Hongrie, et JC Rodríguez Gran Canaria Hôpital Dr Negrin, Las Palmasde Canaria, Espagne pour leur collaboration; et S Ehl Université de Fribourg, Fribourg, Allemagne pour la communication de résultats non publiés Soutien financier Le laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses est financé en partie par des subventions de la Fondation Schlumberger et BNP Parisbas Deutsche Forschungsgemeinschaft DFGVO / – à HvB; Subvention de l’Union européenne QLK-CT – aux conflits d’intérêts APPotentiel Tous les auteurs: aucun conflit