Efficacité clinique et corrélation des résultats cliniques avec la sensibilité in vitro aux bactéries anaérobies chez les patients présentant des infections intra-abdominales compliquées traitées par la moxifloxacine

Contexte Une thérapie antimicrobienne appropriée entraîne des résultats cliniques améliorés dans les infections intra-abdominales compliquées cIAIs Des études in vitro récentes ont rapporté une augmentation de la résistance à la moxifloxacine des espèces Bacteroides, prévenant ainsi l’utilisation empirique dans les infections à ces organismesMéthodes Cette analyse groupée des essais cliniques randomisés – évalue l’efficacité comparative La population en intention de traiter comprenait les patients ayant reçu des cas microbiologiquement valides de moxifloxacine et les patients ayant reçu des agents de comparaison valides sur le plan microbiologiqueRésultats Les taux de succès cliniques globaux dans la population per protocole étaient de% de patients pour la moxifloxacine et% de patients pour les comparateurs Parmi les anaérobies de pré-thérapie de patients traités par la moxifloxacine,% étaient sensibles à ≤ mg / L,% étaient intermédiaires à mg / L, et% étaient résistants à ≥ mg / L Moxifloxacine a obtenu un succès clinique similaire taux de tous les anaérobies, y compris ceux isolés des patients infectés par Bacteroides fragilis [%] des patients, Bacteroides thetaiotaomicron [%] des patients et les espèces Clostridium [%] des patients Le taux de succès clinique global pour tous les anaérobies était de% Pour tous les anaérobies le taux de succès clinique était de% de patients pour une CMI minimale ≤ concentration minimale inhibitrice,% de patients pour une CMI de mg / L,% de patients pour CMI de mg / L,% de patients pour CMI de mg / L La moxifloxacine a démontré un succès clinique pour les infections intra-abdominales causées par des isolats aérobies et anaérobies Plus de% des isolats anaérobies de base provenant d’infections intra-abdominales étaient sensibles à la moxifloxacine, et l’efficacité maintenue au-delà du point de rupture de susceptibilité actuel MIC de ≤ mg / L contre les anaérobies majeurs

Infections intra-abdominales Les IAI sont des infections polymicrobiennes courantes et potentiellement graves qui sont causées par un mélange de bactéries aérobies et anaérobies qui agissent en synergie Le groupe Bacteroides fragilis est reconnu comme l’anaérobie le plus souvent isolé et le plus pathogène de ces infections. corrélation entre la sensibilité in vitro et les résultats cliniques chez les patients infectés par Bacteroides species spp Les patients qui reçoivent des antibiotiques inactifs contre ces bactéries sont plus susceptibles de souffrir d’un échec thérapeutique, qui se manifeste par une infection récurrente et / ou une mortalité pour le traitement des IAI qui sont susceptibles d’être causées par des bactéries anaérobies et facultatives recommandent l’utilisation empirique d’agents avec une efficacité in vitro et in vivo documentée IAI compliquées Les IACA sont souvent polymicrobiennes, impliquant habituellement des espèces aérobies et jusqu’à des espèces anaérobies se prolonger dans la cavité péritonéale ou autre Récemment, la Société d’Infection Chirurgicale SIS et la Société des Maladies Infectieuses d’Amérique IDSA ont publié des lignes directrices pour le traitement des IAI et ont recommandé la moxifloxacine. en monothérapie pour les cIAI légers à modérés Les études de l’activité in vitro de la moxifloxacine contre les bactéries anaérobies ont utilisé des souches provenant de divers sites d’infection et sans référence au traitement antérieur, et ont montré des résultats disparates Préoccupations concernant l’utilisation des fluoroquinolones dans IAI est apparue à la suite de rapports tels que ceux de Golan et al , qui ont mis en évidence l’émergence d’une résistance parmi les isolats n =, de Bacteroides spp prélevés dans les hôpitaux américains. Une analyse plus approfondie du rapport a révélé que les chercheurs avaient utilisé un point de / L que ce qui est recommandé par la Food and Drug Administration FDA et Clinical Laboratory Standards Institute C LSI; mg / L, rendant leurs résultats difficiles à interpréter En outre, seule une légère augmentation de la moyenne géométrique de la concentration inhibitrice minimale MIC a été trouvée, passant de mg / L pour la moxifloxacine A mise à jour récente par Snydman et al a noté une % de résistance à la moxifloxacine contre B fragilis, en utilisant un seuil de ≥ mg / LAlmême si l’activité in vitro de la moxifloxacine contre des isolats anaérobies a fait l’objet de plusieurs rapports [-,,, -], peu d’études ont utilisé un grand nombre d’isolats Goldstein et al. ont étudié des anaérobies isolés à partir de travers et recueillis de manière uniforme à partir de cultures de prétraitement de patients avec IAI et, contrairement au rapport de Golan et al , ont noté que% étaient sensibles à ≤ mg / L de moxifloxacine, y compris% d’isolats de B fragilis et% d’isolats de Bacteroides thetaiotaomicron Ces données sont différentes de celles d’une autre étude sur des isolats du groupe B fragilis retrouvés chez des patients diabétiques. infections par le pied, dont seulement% d’isolats étaient sensibles à la moxifloxacine La pénétration de la moxifloxacine dans les exsudats et les abcès péritonéaux et les concentrations bactéricides sériques favorisent l’utilisation de cet agent pour les ICIA. de la moxifloxacine dans les IAIs, en particulier par rapport aux pathogènes anaérobies, nous avons analysé rétrospectivement les données regroupées d’essais contrôlés randomisés sur la moxifloxacine et évalué l’activité in vitro de la moxifloxacine contre les principaux isolats anaérobies obtenus de patients microbiologiquement valides sur un total de patients microbiologiquement valides

PATIENTS ET MÉTHODES

Quatre essais cliniques contrôlés et randomisés ont évalué l’efficacité comparative de la moxifloxacine dans les ICIA et ont été menés entre et La conception de l’étude et la méthodologie des essais cliniques étaient similaires. Toutes les études ont été menées, Malangoni; étude, AIDA; étude, DRAGON; et étude, PROMISE étaient des essais cliniques multicentriques et multinationaux À l’exception de l’essai AIDA , les études avaient un design en double aveugle. Deux des études étaient de thérapie intraveineuse seulement , alors qu’une administration séquentielle de thérapie intraveineuse suivie par la thérapie par voie orale a été autorisée dans les autres études Dans toutes les études cIAI, le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le succès clinique au COT à l’épreuve de la guérison; La réponse clinique était basée sur la résolution ou l’amélioration des signes cliniques et des symptômes liés à l’infection, et sans apparition d’infections nécessitant un traitement antibiotique supplémentaire. La réponse bactériologique dépendait de l’éradication du pathogène ou des pathogènes du site d’infection. Les études ont été conçues comme des études de non-infériorité utilisant une marge de non-infériorité de% [,,] ou% Tous les essais cliniques ont été menés conformément à la Déclaration d’Helsinki, aux recommandations du Comité International pour l’Harmonisation. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant le début de l’étudeLe diagnostic principal de chaque patient dans les essais cliniques était une IAI dans laquelle une procédure opératoire telle qu’une laparotomie ou une laparoscopie toutes les études cIAI ou drainage percutané était nécessaire pour le diagnostic confirmé un d prise en charge en plus de l’antibiothérapie Les patients étaient des adultes hospitalisés avec une durée anticipée de traitement de l’IAI d’au moins jours, sauf ceux de l’étude DRAGON , qui nécessitaient un minimum de jours. Les patients avaient une IAI répertoriée abcès abdominal; péritonite bactérienne; appendicite avec évidence d’une perforation ou d’un abcès; ou perforation de l’estomac, du duodénum, ​​de l’intestin grêle ou du gros intestin Pour des critères d’inscription spécifiques, le lecteur est référé aux essais individuels publiés Cette analyse groupée des essais cIAI fournit des résultats cliniques et bactériologiques pour le protocole et la microbiologie. Les populations valides voient les citations d’étude publiées initialement pour les définitions des populations d’analyses Tous les centres d’étude ont expédié des isolats cliniques à un laboratoire central pour l’identification et les tests de susceptibilité Pour les études cIAI , dilution microbroth méthode de dilution MA a été utilisé pour anaérobies Pour l’étude AIDA , le Etest a été utilisé pour les aérobies et les anaérobies Les critères d’interprétation pour les points de rupture anaérobie pour moxifloxacine ont été définis selon le feuillet approuvé FDA et CLSI: ≤ mg / L, sensible; mg / L, intermédiaire; et ≥ mg / L, résistant

RÉSULTATS

Les caractéristiques diagnostiques de base sont résumées dans le tableau Appendicite compliquée & gt;% de patients suivis de péritonite & gt;% de patients et perforation gastro-intestinale sans confirmation de péritonite -% de patients étaient les diagnostics les plus fréquents Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les groupes

Tableau Types de diagnostic en analyse groupée pour les études intra-abdominales compliquées dans le diagnostic de la population par protocole Moxifloxacine, aucun% de patientsn = comparateur, non% de patientsn = appendicite péritonite excluant l’appendicite perforation GI sans confirmation de péritonite Autre diagnostic Moxifloxacine, aucun% de patientsn = comparateur, n% de patientsn = appendicite Péritonite excluant l’appendicite Perforation gastro-intestinale sans confirmation de péritonite Autre Autres diagnostics: abcès intra-abdominal simple et multiple N =, infection biliaire N =, infection due à une chirurgie antérieure N =, et autre ou inconnue infection N = GI, gastro-intestinaleVoir Grand

Résultat clinique

Pour l’analyse groupée, les taux de succès cliniques au COT étaient de% de patients pour la moxifloxacine et de% de patients pour les agents comparateurs dans la population per protocole. Tableau L’analyse d’efficacité primaire pour tous les essais Les taux de succès clinique de la moxifloxacine répondaient à la non-infériorité préspécifiée marge de% pour les essais cIAI [,,] et% pour l’essai DRAGON

Tableau Taux de succès cliniques globaux au test de guérison dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées dans les années de l’étude de la population par protocole menées; région principale, traitement, dose Moxifloxacine, n / Na% Comparateur, n / Na%% CIb, Malangoni -; Etats-Unis Sequential IV et PO moxifloxacine, mg QD comparator: pipéracilline séquentielle [IV et PO] et tazobactam, et g, respectivement, IV toutes les heures; suivi par le clavulanate d’amoxicilline, ou mg PO toutes les heures / / – à c, AIDA -; EU Séquentielle IV et PO moxifloxacine, mg QD comparator: séquentielle [IV et PO] ceftriaxone, g IV QD, plus métronidazole, g IV toutes les heures; suivi par le clavulanate d’amoxicilline, ou mg PO toutes les heures / / – à c, DRAGON -; Chine et Asie Moxifloxacine, mg IV Comparateur QD: ceftriaxone, g IV QD, plus métronidazole, mg BID / / – à -d, PROMISE -; UE Moxifloxacine, mg IV Comparateur QD: ertapénème, g IV QD / / – à c Total / / … Années d’étude réalisées; région principale, traitement, dose Moxifloxacine, n / Na% Comparateur, n / Na%% CIb, Malangoni -; Etats-Unis Sequential IV et PO moxifloxacine, mg QD comparator: pipéracilline séquentielle [IV et PO] et tazobactam, et g, respectivement, IV toutes les heures; suivi par le clavulanate d’amoxicilline, ou mg PO toutes les heures / / – à c, AIDA -; EU Séquentielle IV et PO moxifloxacine, mg QD comparator: séquentielle [IV et PO] ceftriaxone, g IV QD, plus métronidazole, g IV toutes les heures; suivi par le clavulanate d’amoxicilline, ou mg PO toutes les heures / / – à c, DRAGON -; Chine et Asie Moxifloxacine, mg IV Comparateur QD: ceftriaxone, g IV QD, plus métronidazole, mg BID / / – à -d, PROMISE -; UE Moxifloxacine, mg IV Comparateur QD: ertapénème, g IV QD / / – à c Total / / … Abréviations: BID, deux fois par jour; CI, intervalle de confiance; UE, Union européenne; IV, par voie intraveineuse; PO, administration orale; QD, une fois par jouraN, nombre total de patients valides par protocole; n, nombre de patients avec succès clinique Il n’y avait pas de données manquantes ou indéterminées dans la population per-protocolebStratifié par centre ou cluster de centrecProtocol défini, non infériorité δ valeur de% en utilisant la formule de Mantel-Haenszel pour l’analyse primaire par protocoldProtocol-défini, non-infériorité δ valeur de% en utilisant la formule de Mantel-Haenszel pour l’analyse primaire par protocole

Résultat bactériologique

Le tableau présente les taux de réponse bactériologique regroupés par aérobie de type bactérien, anaérobie ou mélangé au COT. Les taux de réponse bactériologique étaient similaires pour les groupes et variaient de% à% pour la moxifloxacine et de% à% pour les comparateurs.

Tableau Réponse bactériologique par patient à la visite de test de guérison par type de bactérie pour les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées dans la population microbiologiquement valide Type de bactérie Moxifloxacine, n / Na% Comparateur, n / Na% aérobie seulement / anaérobie seulement / / Aérobique et anaérobie / / Levures / / Type de bactérie Moxifloxacine, n / Na% Comparateur, n / Na% Aérobie seulement / / Anaérobie seulement / / Aérobie et anaérobie / / Levures / / La majorité des isolats étaient intra-abdominaux Il y avait des isolats sanguins dans le groupe moxifloxacine et des isolats sanguins dans le groupe comparateur N, nombre total de patients; Le taux d’éradication de B fragilis, l’organisme anaérobique le plus fréquent, était de% pour le groupe moxifloxacine comparé à celui de la moxifloxacine et de l’éradication bactérienne. avec% pour le groupe de comparaison L’efficacité de moxifloxacin était semblable contre une gamme d’espèces anaérobies comprenant B fragilis [%] de patients, B thetaiotaomicron [%] de patients, Bovatus [%] de patients, B vulgatus [%] de patients, autres Bacteroides spp [%] des patients, et Clostridium spp [%] des patients

Tableau Réponses bactériologiques à la visite de test de guérison par principal organisme intra-abdominal anaérobie dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées dans l’organisme de population microbiologiquement valide Moxifloxacine, n / Na% Comparateur, n / Na% Gram-positif anaérobie espèces de Clostridium / / espèces de Peptostreptococcus / / bâtonnets à Gram négatif organismes anaérobies Bacteroides distasonis / / Bacteroides fragilis / / Bacteroides ovatus / / Bactéroides thetaiotaomicron / / Bacteroides uniformis / / Bactéries vulgaires / / Autres espèces Bacteroides / / Organisme Moxifloxacine, n / Na % Comparateur, n / Na% Organismes anaérobies à Gram positif Espèces de Clostridium / / Espèces de Peptostreptococcus / / Canne à Gram négatif anaérobie Bacteroides distasonis / / Bacteroides fragilis / / Bacteroides ovatus / / Bactéroides thetaiotaomicron / / Bacteroides uniformis / / Bacteroides vulgaires / / Autres espèces Bacteroides / / aN, nombre total de patients avec l’organisme spécifique; n, nombre de patients avec l’organisme spécifique avec réponse bactériologique Comprend l’éradication et l’éradication présumée View Large bactéries persistantes ont été récupérées à la fin du traitement d’un total de patients traités à la moxifloxacine Les isolats persistants les plus fréquemment récupérés étaient Escherichia coli n =, Streptococcus spp n = , et Bacteroides spp n =, qui reflétaient leurs fréquences au départ Les espèces persistantes de Bacteroides étaient B fragilis n =, B thétaiotaomicron n =, B uniformis n =, et B ovatus n = Le développement global du taux de résistance à la moxifloxacine était & lt; % de patients traités Ces patients ont produit des isolats qui ont développé une résistance après l’achèvement du traitement. Quatre de ces isolats étaient des isolats d’E. coli avec des CMI qui ont augmenté de – à – mg / L; était un isolat d’Enterococcus faecium avec une CMI augmentée de à mg / L; était un isolat de Klebsiella pneumoniae avec une CMI augmentée de à mg / L; était un isolat de B fragilis avec une CMI augmentée de à mg / L; et était un isolat de Pseudomonas aeruginosa avec une CMI qui augmentait de à mg / L il n’existe pas de point de rupture pour la moxifloxacine et P aeruginosa

Corrélation des données et des résultats de susceptibilité anaérobie in vitro

Pour tous les anaérobies, les taux d’éradication bactériologique et de succès clinique de la moxifloxacine étaient en accord avec les critères de susceptibilité actuels du CLSI et de la FDA Dans la catégorie sensible ≤ mg / L, les taux d’éradication bactériologique et de succès clinique étaient% Tableau Le tableau montre le taux de succès clinique selon la CMI, ainsi que la fréquence des isolats bactériens à chaque CMI. Le taux de succès clinique global du% a été maintenu bien au-delà de la catégorie sensible de ≤ mg / L à mg / L%, avec une diminution à% des patients aux valeurs de CMI de ≥ mg / L dans le tableau du groupe moxifloxacine; Figure Le taux global d’éradication bactérienne de% a été maintenu à un% près jusqu’au point de rupture de ≤ mg / L, avec une diminution à ≤% aux valeurs CMI de ≥ mg / L Tableau; Figure

Tableau Taux d’éradication bactériologique et de succès clinique au test de guérison par préthérapie Moxifloxacine concentration minimale inhibitrice CMI pour tous les anaérobies dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées dans la population microbiologiquement valide pour les patients traités à la moxifloxacine MIC pour tous les anaérobies, un mg / L Eradication bactériologique, n / Nb% Succès clinique, n / Nb% ≤ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / ≥ / / Non déterminé / / Total / / CMI pour tous les anaérobies, a mg / L éradication bactériologique, n / Nb% succès clinique, n / Nb% ≤ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / ≥ / / non déterminé / / total / / tous les échantillons prélevés avant le traitement dans chaque étude d’infection intra-abdominale compliquée jusqu’à jour après le début du traitement ont été définis comme des échantillons de pré-thérapie ont été arrondies à la dilution de doublement la plus proche L’éradication bactériologique est définie comme l’éradication et l’éradication présumée; Le succès clinique est défini comme étant la guérison clinique, la résolution et la guérison continue ou la résolution continue. Un patient avec plusieurs isolats de la même espèce est compté avec tous les isolats dans ce tableaubN, le nombre total d’isolats du site d’infection intra-abdominale avec un succès bactériologique ou clinique. à la visite de test de guérison; n, nombre d’isolats avec éradication bactériologique ou succès clinique

Figure View largeTélécharger la diapositive Taux de succès cliniques des patients traités à la moxifloxacine au test de curarisation par pré-thérapie moxifloxacine concentration minimale inhibitrice CMI pour tous les anaérobies dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées population microbiologiquement valide pour les patients traités par moxifloxacineFigure View largeTélécharger la diapositive Taux de réussite clinique pour les patients traités à la moxifloxacine lors du test de guérison par pré-thérapie moxifloxacine concentration minimale inhibitrice MIC pour tous les anaérobies dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées population microbiologiquement valide pour les patients traités par la moxifloxacine

Figure Vue largeTarifs de taux d’éradication bactériens pour les patients traités à la moxifloxacine au test de curatif par pré-thérapie moxifloxacine concentration minimale inhibitrice CMI pour tous les anaérobies dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées population microbiologiquement valide pour les patients traités à la moxifloxacineFigure Voir grandDownload slide Taux d’éradication bactériologiques pour les patients traités à la moxifloxacine lors du test de guérison par pré-thérapie moxifloxacine concentration minimale inhibitrice MIC pour tous les anaérobies dans les études regroupées d’infections intra-abdominales compliquées population microbiologiquement valide pour les patients traités par la moxifloxacine

DISCUSSION

Ces résultats sont similaires aux taux de succès cliniques rapportés dans les récentes études cIAI L’efficacité a également été démontrée contre les espèces anaérobies majeures dans les IAI, y compris Bacteroides spp et Clostridium spp. résistance aux moxifloxacines chez les Bacteroides spp , seulement% des isolats intra-abdominaux B fragilis et B thetaiotaomicron étaient résistants à la moxifloxacine CMI, ≥ mg / L dans ces essaisLe traitement antibactérien dans les IAI offre une rare opportunité de déterminer la performance du médicament gamme d’un genre et d’une espèce bactérienne particulière La thérapie antimicrobienne dans les IAI est généralement initiée empiriquement, bien avant que les pathogènes bactériens aient été identifiés ou testés pour la sensibilité, comme cela a été fait dans les essais IAI contrôlés présentés ici. La moxifloxacine est efficace pour le traitement des infections cIAI causées par une large gamme de Bactéries naérobies et aérobies La réussite clinique a été maintenue à un taux de>% pour la moxifloxacine à des CMI de ≤ mg / L pour tous les anaérobies, y compris les espèces anaérobies individuelles majeures. La réponse bactériologique a été maintenue à un taux de>% pour la moxifloxacine au MIC. valeurs de ≤ mg / L Nos données étayent les lignes directrices SIS et IDSA publiées , qui recommandent la moxifloxacine en monothérapie pour le traitement des infections cIAI communautaires légères à modérées. Résistance des isolats du groupe B fragilis à tous les agents antimicrobiens, y compris les carbapénèmes, pipéracilline Le tazobactam, et même le métronidazole, préoccupent le monde entier Cependant, le fait de se fier uniquement aux enquêtes publiées sur la CMI peut être source de confusion et cliniquement trompeuse. Plusieurs études in vitro ont rapporté une résistance à la moxifloxacine chez les espèces du groupe B fragilis. pour B thetaiotaomicron dans une étude américaine multicentrique et% et%, respectivement, dans une étude à Athènes, Grèce D’autres données in vitro montrent que moxifloxaci De Corée du Sud, Lee et al ont rapporté que les isolats récents du groupe B fragilis avaient respectivement un% et un% de résistance à l’imipénème et à la pipéracilline-tazobactam, alors que le taux de résistance à la moxifloxacine était de% Dans l’ensemble, la tendance est à l’augmentation des valeurs de la moxifloxacine et des CMI des fluoroquinolones par rapport aux anaérobies. Les résultats des CIM pour les anaérobies peuvent être affectés par les populations clonales locales, les modes d’utilisation antimicrobiens locaux, les méthodes anaérobies de test de sensibilité in vitro et le site. de l’isolement Les résultats des isolats à site unique des échantillons de préthérapie IAI montrent clairement une différence avec les isolats à sources multiples sans traitement préalable Goldstein et al ont étudié des anaérobies isolés uniquement à partir d’IAI et collectés à travers et par utilisation. de la méthode de dilution sur gélose a montré que la moxifloxacine était active contre% des souches de B fragilis et% de B thetaiota Seifert et Dalhoff ont récemment utilisé la méthode de microdilution en bouillon et ont rapporté que dans une étude allemande sur des anaérobies prélevés uniquement à partir de sources intra-abdominales, seulement% des isolats de B fragilis étaient résistants. En effet, plusieurs études ont suggéré l’importance de la susceptibilité antimicrobienne du groupe B fragilis pour prédire l’issue clinique de l’infection [,,] Bien que l’extrapolation de in vitro et les données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques à la situation clinique peuvent être utilisées, les résultats des patients montrant la corrélation entre le succès clinique et la sensibilité anaérobie in vitro restent la norme OrMoxifloxacin a montré un taux de réponse clinique numériquement inférieur à B ovatus de% des patients par les comparateurs combinés de% des patients Avec ces petits nombres, il est Les résultats de ce rapport regroupant des essais cIAI bien contrôlés , et la corrélation des données MIC et d’efficacité clinique, permettent de conclure que la moxifloxacine est cliniquement efficace dans le traitement de ces infections. infections La réussite clinique de la moxifloxacine s’est maintenue au-delà du point de rupture sensible aux anaérobies de la FDA et du CLSI de ≤ mg / L; le succès clinique a été maintenu contre les anaérobies jusqu’à une CMI de mg / L, et la réponse bactériologique a été maintenue jusqu’à une CMI de mg / L Moins de% des isolats anaérobies étaient résistants à la moxifloxacine selon les critères du CLSI et de la FDA ≥ mg / L Au moment du choix de la thérapie antimicrobienne empirique pour les IAI, les cliniciens devraient prendre en compte les données d’efficacité de la CMI cliniquement corrélées provenant de sites uniques d’infection dans un contexte d’évaluation bien contrôlée. essais cliniques à insu

Remarques

Remerciements

Highfield Communication Consultancy financé par Bayer Schering Pharma a fourni une assistance éditoriale dans la préparation de ce manuscrit

Aide financière

Ce travail a été soutenu par Bayer HealthCare AG et par le laboratoire de recherche R M Alden

Conflits d’intérêts potentiels

E J C G a siégé aux conseils consultatifs de Merck, d’Optimer Pharmaceuticals, de Theravance et de Bayer; a servi sur le bureau du conférencier pour Bayer, Merck et Pfizer; et a reçu des subventions de recherche de Merck, d’Optimer Pharmaceuticals, de Theravance, de Cubist Pharmaceuticals, de Pfizer, d’Astellas, de Cerexa, d’Impex Pharmaceuticals, d’Autogenomics, de Genzyme, de GL Synthesis, de Novartis et de Romark Labs. pour Bayer, Merck, Tetraphase, Novartis, Paratek, Basilea et GSK; a reçu un soutien de recherche en laboratoire de Pfizer; et a reçu des honoraires pour des conférences américaines fournies par Bayer, Merck, Johnson et Johnson JDA est un employé et un actionnaire de Bayer HealthCare PharmaceuticalsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour la le contenu du manuscrit a été divulgué