Malignité cutanée associée au voriconazole: une revue de la littérature sur la photocarcinogenèse chez les receveurs de transplantation d’organes

Cet article synthétise les données actuelles concernant l’implication du voriconazole dans le développement du cancer de la peau chez les transplantés d’organes et propose des recherches supplémentaires. Selon les données du réseau d’approvisionnement et de transplantation d’organes, des transplantations d’organes solides ont été réalisées en immunosuppression. Voriconazole est un médicament antifongique largement prescrit utilisé pour la prophylaxie et pour le traitement des infections fongiques invasives dans les OTRs Les rapports de cas décrivant le cancer de la peau associé à l’exposition au voriconazole sont apparus peu après l’approbation du médicament par la Food and Drug Administration des États-Unis. , et il est maintenant établi que le voriconazole est un facteur de risque indépendant pour le développement de la malignité cutanée chez les transplantés pulmonaires Le mécanisme du cancer de la peau induit par le voriconazole est encore inconnu et peut impliquer son principal métabolite, le voriconazole N-oxyde Her Nous discutons des données actuelles et des mécanismes potentiels de la photosensibilité et de la cancérogenèse associées au voriconazole et identifions les domaines qui nécessitent des recherches plus approfondies.

voriconazole, transplantation d’organe, cancer de la peau, carcinome épidermoïde, photocarcinogenèseLe cancer de la peau est la malignité la plus fréquente après transplantation d’organes solides Dans la famille des cancers cutanés, le carcinome épidermoïde cutané est le plus courant après transplantation. chez les receveurs de greffes d’organes par rapport à la population générale Le risque de développer un SCC augmente régulièrement avec le temps après la transplantation Les OTR ont une incidence plus élevée de tumeurs multiples et de tumeurs avec un comportement plus agressif. Le premier groupe de facteurs de risque comprend ceux liés à la démographie des patients et comprennent le sexe masculin et l’âge avancé, probablement en raison du risque de développer un cancer de la peau. à une plus grande exposition cumulative au soleil Le deuxième groupe comprend des facteurs qui sont associa La peau claire et le type de peau Fitzpatrick sont une mesure de la propension à brûler plutôt qu’à bronzer sous l’exposition aux UV. Les patients ayant une exposition antérieure importante au rayonnement UV ont un risque accru de cancer de la peau . Un troisième type de peau de Fitzpatrick présente un risque accru de développer un cancer de la peau. Le troisième groupe de facteurs de risque comprend le type de transplantation du patient, l’âge au moment de la greffe et les soins post-transplantation. Plus précisément, les receveurs de transplantation cardiaque et pulmonaire ont un risque plus élevé de SCC que les receveurs de greffe de rein et de foie en raison de leur âge avancé au moment de la greffe et d’une immunosuppression plus intense

Tableau Facteurs de risque pour le développement du cancer de la peau chez les receveurs de greffes d’organes Type de peau I à III de Fitzpatrick Augmentation de l’âge à la transplantation Durée et niveau d’immunosuppression Type de transplantation d’organe coeur / poumon & gt; rein & gt; Foie Transplantation antérieure Carcinome épidermoïde avant transplantation Antécédent de lymphome prétransplantatoire / posttransplantaire Prétransplant maladie terminale ex: polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé ou hépatite auto-immune Transplantation hépatique avec psoriasis sur un traitement biologique antérieur / psoralène et ultraviolet Photothérapie photopolymérisable à III Augmentation de l’âge à la transplantation Durée et niveau de l’immunosuppression Type de transplantation d’organe coeur / poumon & gt; rein & gt; Foie Transplantation antérieure Carcinome épidermoïde avant transplantation Antécédent de lymphome prétransplantatoire / posttransplantaire Maladie terminale prétransplantatoire p. ex. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé ou hépatite auto-immune Transplantation hépatique avec psoriasis en thérapie biologique antérieure / psoralène et photothérapie ultraviolette A De Zwald FO et Brown MJ Am Acad Dermatol Août; : -; Une nouvelle catégorie de facteurs de risque a récemment émergé, des études ont démontré une association entre le médicament antifongique voriconazole et le risque de CSC cutanée chez les transplantés pulmonaires. Nous passons en revue la littérature à ce jour sur le rôle du voriconazole dans le développement. de la photosensibilité, SCC et mélanome dans la transplantation pulmonaire

VORICONAZOLE ET PHOTOSENSIBILITÉ

Le voriconazole est un médicament antifongique à large spectre qui a été homologué pour le traitement de l’aspergillose invasive, de la candidémie chez les patients non neutropéniques, des infections invasives sévères à Candida spp., De l’infection sévère à Fusarium et des infections graves à Scorosporium. L’aspergillose invasive contribue de manière significative à la morbidité et à la mortalité liées aux infections chez les transplantés d’organes solides. Les essais cliniques sur l’aspergillose invasive ont montré que le voriconazole était plus efficace Cette efficacité relative et sa facilité d’administration ont entraîné une augmentation de sa popularité au cours des dernières années. Bien que le voriconazole ait prouvé son efficacité, les effets secondaires L’exposition prolongée au voriconazole est préoccupante. Bien que le voriconazole soit le traitement de choix pour l’aspergillose invasive, des effets secondaires et des risques importants sont associés à son utilisation. Les effets indésirables comprennent: changements de vision%, anomalies hépatiques% -% et photosensibilité. Le voriconazole entraîne un érythème ressemblant à un coup de soleil qui est limité aux sites exposés au soleil Une photosensibilité causant un érythème facial et une chéilite a été rapportée chez% -% des patients sous voriconazole Cette réaction indésirable a été paramètres tels que chez les patients atteints de fibrose kystique Cependant, la plupart des patients atteints de fibrose kystique sont des Européens du Nord équitables et donc intrinsèquement plus photosensibles; Cela peut contribuer à l’augmentation des taux de réactions cutanées indésirables Dans tous les cas signalés, il a été démontré que la photosensibilité disparaît avec l’arrêt du voriconazole. Les autres effets indésirables dermatologiques signalés comprennent la pseudoporphyrie, le lupus érythémateux discoïde et le photovieillissement accéléré

BIOLOGIE DU VORICONAZOLE

Le voriconazole est administré par voie intraveineuse et par voie orale Il exerce une activité antifongique en inhibant les enzymes nécessaires à la synthèse de l’ergostérol, un composant des membranes fongiques. Son volume de distribution est élevé, suggérant une pénétration importante dans les compartiments extracellulaires et intracellulaires des tissus périphériques. Quatre-vingt-dix-huit pour cent du voriconazole est métabolisé, seuls quelques-uns étant excrétés inchangés Le voriconazole est métabolisé principalement par les enzymes du cytochrome P dans le foie, principalement le CYPC et, dans une bien moindre mesure, le CYPC et le CYPA. l’expression de ces enzymes dans les kératinocytes humains, suggérant la possibilité d’un métabolisme périphérique de la peau Le métabolite principal du métabolisme du voriconazole est le Voriconazole N-oxyde VNO, qui représente le pourcentage de métabolites circulants dans le plasma. minime à aucune activité antifongique et a été impliqué dans les réactions cutanées indésirables voir Les hypothèses proposées incluent la potentialisation des dommages à l’ADN induits par les UV ou la réduction de la réparation des dommages à l’ADN. Le voriconazole et le VNO absorbent les rayonnements UVA et UVB, mais le VNO n’a aucune émission détectable. après absorption des UVB Ceci suggère que les états photoexcités de cette molécule se désintègrent par des mécanismes non radiatifs qui pourraient être associés à la phototoxicité. Après exposition aux UVB, VNO peut se désintégrer largement ou entièrement par réactivité chimique, un processus qui pourrait contribuer à la phototoxicité. Le voriconazole et le VNO semblent potentialiser la mort cellulaire associée aux UVB Le rôle du VNO en tant qu’agent causal dans les réactions cutanées indésirables nécessite encore d’autres études. Plusieurs études de cas ont établi que le voriconazole est un facteur de risque indépendant du développement du cancer de la peau. Les effets du voriconazole ont été décrits comme une phototoxicité c aus par absorption puis réémission d’énergie lumineuse par une molécule présente dans la peau Ce processus crée des radicaux libres et des lésions thermiques qui altèrent l’ADN de la peau, la rendant encline et induisant le cancer de la peau. Le Voriconazole et son métabolite VNO ont été impliqués dans ce processus.

VORICONAZOLE ET SCC

L’association du voriconazole et du SCC a débuté avec plusieurs cas décrivant ce phénomène chez des transplantés pulmonaires [,, -] Un cas a décrit un patient ayant développé une photosensibilité sévère immédiatement après l’introduction du voriconazole, provoquant des CCS faciales multifocales. Le voriconazole a été arrêté Plusieurs de ces cas ont démontré l’augmentation de la nature agressive du SCC induit par le voriconazole C’est le cas d’un homme qui a développé une CSC mal différenciée et en expansion rapide avec envahissement périneural et métastases ganglionnaires. exposition prolongée au voriconazole qui a ensuite nécessité une chirurgie radicale et une radiothérapie Plusieurs autres cas décrivent des kératoses actiniques à croissance rapide suivies de CSC multifocaux et agressifs apparaissant après l’introduction du voriconazole, avec une régression dramatique des lésions prénéoplasiques après l’arrêt du médicament . r des cas signalés ont abouti à une série de cas multicentriques qui ont identifié les CSC cutanés chez les patients diagnostiqués avec le VIH, la granulomatose de Wegener et la maladie du greffon contre l’hôte Tous les patients avaient une exposition à long terme au voriconazole; le court délai avant l’apparition de la SCC, la courte durée de l’immunosuppression avant l’apparition de la CSC et le nombre élevé de CSC suggèrent que le voriconazole induit une CSC chez les patients immunodéprimés . Ces résultats ont mené à des études épidémiologiques sur l’association voriconazole et SCC. La durée du traitement par le voriconazole a été identifiée comme un facteur de risque indépendant pour le développement du SCC Dans un% des cas, un traitement inhabituellement agressif était nécessaire en raison de la participation importante et des métastases, démontrant la nature agressive du CSC associé au voriconazole Cette étude a également démontré que la localisation géographique était un facteur de risque indépendant pour le développement de CSC puisque l’emplacement déterminait l’exposition aux UV. Les patients résidant dans des zones exposées au soleil étaient plus susceptible de Velop SCC par rapport à ceux qui résidaient où il y avait de faibles niveaux d’exposition Dans une étude rétrospective séparée, les receveurs de greffe de poumon ayant des schémas immunosuppresseurs similaires ont été étudiés pour le développement de SCC en comparant ceux avec et sans exposition au voriconazole. des antécédents d’utilisation du voriconazole présentaient un risque accru de développer le SCC En outre, un traitement prolongé au voriconazole s’est avéré un facteur de risque indépendant de développement de SCC et était associé à des tumeurs plus agressives. Le SCC associé au voriconazole était également potentiellement plus agressif. la nature que le CSC associé au nonvoriconazole, car les décès de patients dus au CSC métastatique ont été signalés uniquement chez les personnes ayant une exposition au médicament Ces résultats suggèrent une relation qui dépend de la durée

utilisation de voriconazole P = et résidence dans des endroits où l’exposition au soleil est élevée P = étaient des facteurs de risque indépendants pour SCC Zwald et al cohortes rétrospectives de transplantation pulmonaire: cas n =, témoins n = nombre de cancers cutanés non mélanomateux après transplantation pulmonaire P = temps écoulé depuis la transplantation, l’âge, le type de peau I ou II, et les mois d’exposition au voriconazole se sont révélés être des facteurs de risque indépendants du nombre de cancers cutanés après la transplantation. Population étudiée Étudiée Résultats Résultats Feist et al cohorte rétrospective receveurs de transplantation pulmonaire: cas n =, témoins n = incidence de SCC • SCC développé chez% des patients ayant reçu le voriconazole comparé au% des patients n’ayant pas reçu le voriconazole P = · L’âge avancé au moment de la greffe, la prétransplantation du cancer de la peau et le traitement prolongé par le voriconazole étaient des facteurs de risque indépendants Pour le développement du cancer de la peau Singer et al cohortes rétrospectives de transplantation pulmonaire: cas n =, témoins n = délai jusqu’à la première CSC après la transplantation L’exposition au voriconazole était associée à un risque accru de CSC. exposition quotidienne à une dose standard de mg deux fois par jour P = covariants significatifs: race blanche, âge plus avancé à la transplantation, prétransplantation du cancer de la peau, traitement par voriconazole, dose cumulative de voriconazole et durée du traitement par voriconazole Vadnerkar et al Cas rétrospectif contrôle des receveurs de transplantation pulmonaire sélectionnés parmi une cohorte de patients: cas n =, témoins n = Incidence des CSC% de la population étudiée CSC développé pendant une période d’un an; Les patients ont reçu du voriconazole pendant une durée significativement plus longue que les témoins P = Durée de l’utilisation du voriconazole P = et résidence dans des endroits où l’exposition au soleil était élevée P = facteurs de risque indépendants pour SCC Zwald et coll. =, contrôles n = Nombre de cancers cutanés non mélanomateux après transplantation pulmonaire Nombre de mois sur voriconazole significativement associé au nombre de NMSC P = Temps écoulé depuis la transplantation, âge, type de peau I ou II et mois d’exposition au voriconazole être des facteurs de risque indépendants du nombre de cancers cutanés post-transplantation Abréviations: NMSC, cancer de la peau non mélanome; SCC, carcinome épidermoïde View Large Une étude de cohorte rétrospective de patients ayant subi une transplantation pulmonaire évaluant l’exposition cumulative au voriconazole a démontré que toute exposition au voriconazole est associée à un risque accru de SCC. En outre, le risque de SCC augmente de% pour chaque jour exposition à mg deux fois par jour une durée typique du traitement de l’infection fongique invasive, ce qui appuie les conclusions de Feist et al d’une relation durée-dépendante entre le voriconazole et le risque de développement de CSC. Feist et al ont utilisé une analyse univariée et ont mesuré la durée du traitement en années et la dose cumulée en grammes. Enfin, il a été constaté que des années après la transplantation pulmonaire,% des patients jamais exposés au voriconazole ont développé un cancer de la peau. comparaison avec% de ceux qui n’ont jamais été exposés, ce qui représente une augmentation du risque absolu de% Il convient de noter que l’intensité de L’immunosuppression n’a pas été prise en compte dans l’analyse. En outre, le voriconazole est plus susceptible d’être administré à titre prophylactique et de traitement à des patients présentant un risque plus élevé d’infection invasive, ce qui peut être corrélé avec l’intensité de l’immunosuppression. La durée de l’utilisation du voriconazole a également été considérée comme un facteur de risque indépendant du nombre de cancers cutanés après transplantation pulmonaire. Une étude chez des transplantés pulmonaires a montré que la durée de l’exposition au voriconazole est en corrélation avec le nombre de cancers cutanés non mélanomes. La majorité des recherches soutient l’association entre voriconazole et SCC, une seule étude réalisée par les chercheurs de Pfizer suggère que la relation peut être due à confusion par indication Les facteurs de confusion rapportés inclus le sexe du patient, antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique trouble De note, Singe De plus, la décision de confondre le carcinome basocellulaire BCC et SCC dans l’étude de Pfizer pourrait avoir grandement diminué la probabilité de trouver un signal entre l’exposition au voriconazole et la SCC. Le taux de BCC dans la population générale dépasse largement celui de la SCC De plus, comme le taux de BCC et de SCC dans la population étudiée est inconnu, il devient de plus en plus difficile d’évaluer le risque de CSC dans cette population.

VORICONAZOLE ET MELANOME

Les OTR solides ont un risque accru de développer un mélanome par rapport à la population générale Alors que le cancer de la peau non mélanome est le plus fréquent, le mélanome représente encore% des cancers cutanés post-transplantation chez les adultes et chez les enfants Facteurs de risque de mélanome sont similaires pour les OTR et la population générale et comprennent la présence de multiples naevi et le teint clair [,,] développement du mélanome post-transplantation survient dans des scénarios cliniques: comme une récurrence d’un mélanome pré-transplantation risque de récidive est%, transmission du mélanome du donneur d’organes, et comme un mélanome de novo La relation entre le voriconazole et le mélanome n’est pas aussi bien étudiée que SCC; Des cas de mélanome associé au voriconazole ont été rapportés. Un cas clinique décrit des patients ayant développé un mélanome après un traitement prolongé par le voriconazole. Cinq lésions in situ du mélanome ont été découvertes chez des patients présentant une photosensibilité associée au voriconazole extrême. Les mélanomes ont été traités par chirurgie micrographique de Mohs et les patients ont arrêté le voriconazole. Depuis l’arrêt du voriconazole, aucun patient n’a développé de nouveaux mélanomes et le patient a signalé une décoloration de la pigmentation lentigineuse après l’arrêt du voriconazole [ ] Bien qu’un rôle causal définitif du voriconazole dans ces mélanomes en développement ne puisse être déterminé, on peut supposer que la photosensibilité associée au voriconazole a entraîné un photodommage accéléré, contribuant ainsi à son développement. Puisque le rôle du voriconazole dans le développement du mélanome est encore incertaine, d’autres recherches, notamment des études multicentriques, sont nécessaires pour étudier le mécanisme par lequel le voriconazole peut être impliqué. Entre-temps, la surveillance diligente des réactions cutanées au voriconazole est importante pour la prévention et la détection précoce du mélanome.

DISCUSSION

Depuis son approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis, le voriconazole s’est avéré efficace pour la prophylaxie et le traitement des infections fongiques invasives, notamment l’aspergillose invasive. La littérature actuelle soutient maintenant l’association entre l’exposition de voriconazole et le risque de SCC; Cependant, les mécanismes doivent encore être découvert Un mécanisme proposé implique le métabolite primaire du voriconazole, VNO, mais des investigations plus poussées sont nécessaires pour établir son rôle définitif. Les infections fongiques envahissantes contribuent significativement à la morbidité et la mortalité des OTR solides. infection par le greffon pulmonaire et associée à une mortalité plus élevée par rapport à d’autres infections fongiques Le voriconazole est un traitement efficace pour l’IA avec une facilité d’administration et une absorption plus fiable que d’autres médicaments antifongiques oraux On prévoit une augmentation de l’incidence Selon le registre scientifique des transplantés, qui recueille des données du réseau United Network sur le partage d’organes / le réseau d’approvisionnement et de transplantation d’organes, plus de âgé ≥ ans Thi Le pourcentage a constamment augmenté au cours de la dernière décennie et devrait augmenter à mesure que davantage de greffes sont effectuées chez les patients âgés atteints de fibrose pulmonaire. L’âge global et l’âge plus élevé au moment de la transplantation confèrent un risque accru de développement de SCC. En raison de notre nouvelle compréhension du SCC associé au voriconazole, la décision d’administrer le voriconazole devient de plus en plus complexe. Il n’existe actuellement aucune recommandation universelle pour le traitement prophylactique par le voriconazole chez les transplantés pulmonaires, entraînant des stratégies prophylactiques variables. Étant donné que plusieurs études ont démontré un risque lié à la durée associé au voriconazole et au SCC, la prochaine étape consistera à déterminer la posologie qui augmentera les bienfaits thérapeutiques tout en minimisant les risques, alors que le voriconazole a été associé au voriconazole chez les transplantés pulmonaires. montré En raison du nombre de cas déclarés de cancer de la peau, l’étiquetage du voriconazole a été modifié en juin pour recommander l’abandon du voriconazole si des lésions cutanées compatibles avec le SCC ou le mélanome se développent. Alors que la relation entre le voriconazole et le SCC a été soutenue par plusieurs institutions de recherche, il est important d’étudier le mécanisme par lequel le voriconazole confère un risque accru de développer un cancer de la peau. De plus, puisque le voriconazole est métabolisé par le CYPC, les variations génétiques des taux de métabolisme des médicaments entraîneraient des taux variables de métabolites circulants et pourraient entraîner des variations du risque de cancer de la peau. Des études pharmacogénomiques ont montré que les métaboliseurs lents génotype avait des concentrations de vorique Les études pharmacogénomiques évaluant le risque de CSC et de génotype contribueront à la compréhension du rôle du VNO dans le développement du cancer de la peau. À ce jour, de petites études sur des patients atteints de fibrose kystique ont été menées pour étudier Relation entre les taux de voriconazole dans le plasma sanguin et les réactions de photosensibilité Ces études ont montré que la variation génétique des enzymes CYPC avait un effet sur les concentrations sériques de voriconazole mais ne présentait aucune corrélation significative entre l’incidence de la photosensibilité et celle du voriconazole sérique. De nouvelles études sont nécessaires pour étudier le rôle du génotype CYPC et des réactions cutanées indésirablesVoriconazole est un médicament important qui réduit efficacement la morbidité et la mortalité des infections fongiques invasives dans les OTR Cependant, son association L’interaction avec des cellules souches sensibles accélérées chez les individus sensibles nécessite une attention particulière jusqu’à ce que d’autres études soient en mesure d’identifier le risque de la population, les données pharmacogénomiques et les mécanismes causaux

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués