Conséquences métaboliques à long terme du passage des inhibiteurs de la protéase à l’éfavirenz dans le traitement de la lipoatrophie chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Les rôles des analogues nucléosidiques et des inhibiteurs de la protéase dans le développement des complications métaboliques et des anomalies de la distribution des graisses associées au traitement antirétroviral hautement actif HAART sont peu connus Nous avons réalisé une étude observationnelle dans laquelle l’éfavirenz était substitué à un IP pour les patients sous multithérapie. suppression prolongée du virus, signes cliniques de lipoatrophie sévère, hyperlipidémie et résistance à l’insuline Un suivi clinique a été effectué pendant l’année La suppression virale a été maintenue chez la plupart des patients et une augmentation significative du nombre de lymphocytes CD a été observée, mais aucun changement dans le profil lipidique Nous avons conclu que, chez les patients traités par PI qui présentent une lipoatrophie, une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline, la substitution de l’éfavirenz par des IP peut entraîner une diminution de la graisse abdominale et une diminution de la graisse abdominale. maintenir la suppression virale et la réponse immunologique à la HAA RT, mais n’améliore pas le profil lipidique ni ne résout la résistance à l’insuline ou la lipoatrophie

Des troubles lipidiques, des dérangements de l’homéostasie glucidique et des anomalies de la distribution des graisses sont observés chez une proportion significative de patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral hautement actif. Les études initiales ont supposé que les IP des inhibiteurs de protéase avaient un rôle étiologique unique, mais des rapports concluants sur la lipodystrophie syndrome LDS chez les patients traités uniquement par des analogues nucléosidiques Les AN ont conduit les chercheurs à impliquer les AN dans la pathogenèse de ces complications de la multithérapie Un effet toxique synergique des médicaments utilisés dans le traitement HAART est probablement un facteur causal majeur de ces complications. que les médicaments utilisés dans le traitement antirétroviral peuvent induire ces anomalies métaboliques et du tissu adipeux est largement inconnue Cependant, on pense que les PI ont un rôle principal dans la pathogenèse de certains aspects des perturbations métaboliques du LDS, en particulier l’hémostase du glucose, sur la base de études in vitro qui ont montré que le transport du glucose médié par l’insuline est réduit par PI s De plus, des cas accrus d’intolérance au glucose, de résistance à l’insuline et de diabète sucré manifeste ont été rapportés aux traitements antirétroviraux contenant des IP Chez les patients présentant des troubles glycémiques significatifs, on peut envisager différents antirétroviraux pour les IP troubles des règles. Les principales raisons de la substitution dans ces études ont été les modifications de la forme corporelle, les perturbations métaboliques ou d’autres toxicités liées à l’IP. Les patients présentant une distribution différente de graisses ont été principalement incontrôlés et ont inclus un nombre relativement faible de patients. des anomalies ont été incluses dans certaines études, bien que l’absence d’une définition acceptée de LDS jette une incertitude sur l’interprétation des résultats. Dans la plupart des rapports publiés , une résolution incomplète des perturbations métaboliques a été observée, avec seulement des améliorations partielles. résistance à l’insuline et / ou changements inconsistants du profil lipidique et de la distribution des graisses Par conséquent, le but de notre étude était d’évaluer les effets à long terme du passage d’un IP à l’éfavirenz dans un schéma thérapeutique chez une cohorte de patients atteints de SLD qui présentaient un phénotype lipoatrophique prédominant de mauvaise distribution des graisses et des caractéristiques de le syndrome d’insulino-résistance

Sujets et méthodes

Patient Quarante et un patients infectés par le VIH qui recevaient un traitement antirétroviral incluant ⩾ IP et qui ont développé un SDL ont été initialement inclus dans l’étude; tous les patients présentaient une affection cliniquement stable, définie par l’absence de tout symptôme lié au VIH; suppression du virus, comme indiqué par une charge de VIH de type VIH indétectable, c’est-à-dire, & lt; copies / ml; et un nombre de lymphocytes CD de μ cellules / mm dans les déterminations consécutives au cours des mois précédents Tous les patients présentaient des signes cliniques de SDL avec un phénotype lipoatrophique Les principales caractéristiques cliniques des patients sont présentées dans le tableau

o arrêter le traitement par IP et, le même jour, commencer le traitement par l’éfavirenz à la posologie de mg une fois par jour, sans modifier la combinaison NA. Des déterminations sanguines et anthropométriques ont été effectuées tous les mois pour tous les sujets. et mois après le début du traitement par l’éfavirenz Seuls les patients ayant présenté une hyperlipidémie ont reçu des conseils diététiques concernant un régime sain et faible en gras; Les recommandations du plan consistaient en une réduction de la masse grasse totale en moins de% des calories quotidiennes et une réduction des acides gras saturés et du cholestérol. Des recommandations d’exercice ont également été fournies. Aucun médicament hypolipidémiant n’a été utilisé. admission & lt; Des boissons typiques ou ~ g d’alcool par jour étaient autorisées. Aucune variation du régime antirétroviral n’a été autorisée pendant la période d’étude à moins que la charge de VIH du patient ne soit devenue élevée; dans ce cas, le patient a été retiré de l’étude. Etude de laboratoire Environ 100 ml de sang ont été obtenus chez tous les patients après une période de jeûne d’environ une heure; l’échantillon de sang a été prélevé dans une veine antécubitale, sans compression, entre: AM et: AM Des échantillons de sang ont été recueillis dans des tubes enduits d’EDTA et immédiatement centrifugés à température ambiante. Le plasma prélevé a été aliquoté pour la détermination du glucose, cholestérol, haute densité taux de cholestérol HDL des lipoprotéines et triglycérides TG Le taux de glucose plasmatique a été déterminé en double par une méthode de glucose oxydase adaptée à un autoanalyseur. Les taux de cholestérol total, TG et cholestérol HDL ont été déterminés par des méthodes enzymatiques. les taux de cholestérol ont été calculés par la méthode de Friedewald pour les patients présentant des taux de TG de μ mg / dL Le nombre de lymphocytes CD a été calculé par cytométrie de flux standard et la charge de VIH a été déterminée en utilisant la PCR standard Amplicor; Roche, avec des limites inférieures de détection de copies / mL Ampicor; Roche ou copies / mL Ultrasensitive HIV-Monitor Test; Roche Test spécial Le test oral de tolérance au glucose a été réalisé avec l’utilisation de g de glucose dans des conditions standard, conformément aux recommandations de l’Organisation mondiale de la santé. interprété selon les critères recommandés par l’American Diabetes Association dans Les concentrations d’insuline dans le plasma ont été déterminées en utilisant le kit RIA Human Insulin Specific RIA; Recherche Linco Les limites de détection du test étaient de μU / mL à μL. Les coefficients de variation intra- et inter-essai étaient respectivement de & lt;% et%-%. Les niveaux de proinsuline plasmatique ont été déterminés à l’aide de RIA Linco Research. / L à μL Les coefficients de variation intra- et inter-essai étaient respectivement% -% et% -% La réactivité croisée avec l’insuline était <% La résistance à l'insuline a été calculée en utilisant la méthode HOMA d'évaluation de l'homéostasie du glucose et de l'insuline à jeun concentrations, selon la formule [insuline en μU / mL × glucose en mM / L /] Les niveaux de leptine ont été déterminés en utilisant un RIA hautement sensible Linco Research, Inc avec des limites de détection de ng / mL à μL L'intra- et inter-essai les coefficients de variation étaient respectivement de% -% et de% -% Mesure tomodensitométrique La teneur en tissu adipeux de la cuisse abdominale et sous-cutanée a été mesurée par CT aux niveaux L et midthigh Deux coupes tomodensitométriques séparées par cm ont été effectuées au niveau L et à la mi-cuisse, et le volume de graisse a été calculé en utilisant un logiciel assisté par ordinateur Advantage Windows, version; Les systèmes médicaux de General Electric qui ont additionné les pixels des coupes avec les valeurs CT entre les unités Hounsfield et - Les niveaux abdominaux, viscéraux et sous-cutanés des tissus adipeux ont été déterminés par l'utilisation de cette méthode, comme décrit ailleurs Analyse statistique Les résultats de Les analyses et les mesures de laboratoire des patients ont été comparées à celles des sujets sains infectés par le VIH et des patients infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu de traitement. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel SPSS. comparaison entre variables qualitatives; Test de Student a été utilisé pour la comparaison entre les données quantitatives pour les variables à distribution normale Test de Wilcoxon a été appliqué pour les variables sans distribution normale Variations des variables avec le temps au départ et l'année après le commutateur ont été analysés par une analyse de la variance RMMANOVA avec un contraste polynomial covariable Le test de Bonferroni a été utilisé pour le contraste multiple Un test non paramétrique a été utilisé pour comparer les taux plasmatiques d'insuline entre les patients naïfs, infectés par le VIH et les patients et avant et après le traitement. des coefficients de corrélation de Pearson Les résultats sont exprimés en valeurs moyennes ± SD

Résultats

Parmi les patients initialement inclus dans l’étude,% étaient aptes à une évaluation complète après l’année de traitement par éfavirenz; Ces patients n’ont pas terminé toute la période d’étude et n’ont pas été inclus dans l’analyse finale. Ces patients ont abandonné l’étude en raison d’une décision personnelle ou d’une perte de contact [%], intolérance à l’éfavirenz dans tous les cas liés à la toxicité du SNC; patients [%], ou patient suppresseur de virus incomplet [%] Comme le montre la figure, une augmentation significative du nombre moyen de lymphocytes CD a été observée, des cellules / mm aux cellules / mm année après les cellules de commutation; P =, par RMMANOVA, sans variation significative du nombre moyen de lymphocytes CD Chez tous les patients, la charge de VIH restait indétectable, c’est-à-dire, & lt; copies / mL

Figure Vue largeDownload slideChangements dans le nombre de lymphocytes CD année après un changement de thérapie antirétrovirale d’un PI à efavirenz Tracer la boîte comprend valeur médiane ligne mince, intervalle interquartile, et SDFigure Voir grandDownload slideChangements dans le nombre de lymphocytes CD année après un changement dans la thérapie antirétrovirale d’un PI Les valeurs des résultats biochimiques et des déterminations anthropométriques sont indiquées dans le tableau Ni IMC ± kg / m avant le changement vs ± kg / m année après le changement ni le tour de taille à la hanche à l’éfavirenz ratio avant le changement vs un an après le changement a changé de manière significative tout au long de la période d’étude

Tableau View largeTélécharger les résultats des études biochimiques pendant la période d’étude pour les patients ayant terminé l’année de suivi dans une étude dans laquelle le composant inhibiteur de la protéase a été remplacé par l’éfavirenzTable View largeTéléchargement de diapositives des études biochimiques pendant la période d’étude pour les patients ayant terminé l’année de suivi dans une étude où le composant inhibiteur de la protéase a été remplacé par l’éfavirenz. Les données sur les tissus adipeux abdominaux et viscéraux n’ont pas changé depuis l’année d’étude. Le rapport entre le tissu adipeux viscéral et le tissu adipeux abdominal total montre une tendance non significative à augmenter ± vs ± cm; P = Le niveau de graisse de la cuisse a diminué significativement au cours de la période d’étude, de ± à ± cm P =, par RMMANOVA; figure

Figure Vue largeDownload slideChangements dans la teneur en SAT des tissus adipeux sous-cutanés, mesurée par tomodensitométrie médiane, un an après un changement de traitement antirétroviral d’un IP à l’éfavirenz * P & lt; , pour les valeurs à l’entrée de l’étude vs semaines après le switchFigure Voir la grande diapositive de téléchargementChangements dans la teneur en SAT des tissus adipeux sous-cutanée, mesurée par tomodensitométrie médiane, un an après un changement de traitement antirétroviral d’un IP à l’éfavirenz * P & lt; , pour les valeurs à l ‘entrée de l’ étude et les semaines après le changementLes niveaux de leptine plasmatique ont augmenté significativement au cours de la période d ‘étude, de ± à ± ng / mL P & lt; année après la substitution Aucune relation significative n’a été trouvée entre les réserves de graisse sous-cutanée et abdominale et les valeurs de leptine ou les changements CD / CD respectivement. Aucune modification significative n’a été observée dans le profil lipidique. Aucune différence n’a été observée après le passage de l’IP à l’éfavirenz avec des niveaux de cholestérol total de μ mg / dL ou chez les patients présentant des taux plasmatiques de TG de μ mg / dL à l’entrée de l’étude ± avant vs ± mg / dL après le switchSimilairement, un an après le Les taux plasmatiques d’insuline à jeun chez les patients naïfs de traitement ± μU / mL étaient inférieurs à ceux des patients avec SDL, tous deux avant ± μU / mL et l’année suivant le début du traitement ± μU / mL; P & lt; pour les deux comparaisons; figure Un total de% de patients infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, se situaient dans le percentile inférieur des taux d’insuline à jeun pour les contrôles sains & gt; μU / mL, contre% des patients avec SDL avant et% des patients avec SDL année après que l’IP a été remplacé par efavirenz La résistance à l’insuline, mesurée par HOMA, n’a pas changé au cours de la période d’étude vs; P = NS

Vue de la figure largeDiffuse de l’insuline plasmatique pour les patients infectés par le VIH, les patients lipoatrophiques recevant un traitement antirétroviral hautement actif contenant des inhibiteurs de la protéase avant le passage à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et un an après le passage à l’éfavirenz * P = NS, pour les patients avant et après le changement de thérapie; ** P & lt; Pour les patients naïfs de traitement vs les patients lipoatrophiques avant le switchFormation de l’insuline plasmatique chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement, chez des patients lipoatrophiques recevant des traitements antirétroviraux hautement actifs contenant des inhibiteurs de protéase avant le passage à un traitement inverse non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase et l’année après le traitement a été remplacé par l’éfavirenz * P = NS, chez les patients avant ou après le changement de traitement; ** P & lt; , pour les patients naïfs de traitement vs les patients lipoatrophiques avant le passage

Discussion

p Ces résultats sont en accord avec les résultats des études randomisées et observationnelles qui ont confirmé que, lorsque la suppression prolongée du virus est obtenue avec un régime à base d’IP, le passage à un traitement à base d’inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques est un stratégie de sécurité Des études de substitution PI ont été réalisées avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse éfavirenz et névirapine et des NA abacavir. La substitution de l’abacavir pour un IP réduit les taux de cholestérol et de TG En général, la substitution de la névirapine Cependant, la substitution de l’éfavirenz par un IP ne modifie pas nécessairement le profil lipidique à court terme, ni l’augmentation des taux de TG, ni dans les deux groupes. Des taux de cholestérol HDL ont parfois été observés Il existe peu d’études publiées à long terme sur l’effet de l’éfavirenz sur les lipides , de sorte que notre étude L’un des résultats les plus intéressants de notre étude est que, malgré les effets bénéfiques du changement de traitement en ce qui concerne à la fois la suppression virale et la numération lymphocytaire CD, aucun changement notable n’a été observé dans la distribution des graisses. Comme la lipodistrophie peut prendre μ année, on peut supposer qu’une période plus longue peut être nécessaire pour une vérification plus ferme des changements significatifs dans la redistribution des graisses. Cependant, nous avons montré que la perte de graisse était uniforme. more plus prononcée μ an après le changement Par conséquent, il serait improbable – mais possible – qu’une amélioration survienne après cette période. L’absence de modification des profils lipidiques est en accord avec l’effet direct susmentionné de l’éfavirenz sur les lipides La perte de tissu adipeux sous-cutané été attribué à la toxicité liée à la NA en raison de l’inhibition de l’ADN-polymérase mitochondriale Dans notre étude, le composant NA de la thérapie n’a pas été modifié, on peut donc soutenir que le même facteur étiologique aurait pu être présent pendant toute la période d’étude. Une perte de graisse sous-cutanée encore plus prononcée a été observée dans nos patients, ce qui suggère un phénomène évolutifPlasma leptine niveaux augmenté année après le commutateur Parce qu’aucune augmentation significative des dépôts de graisse a été détectée dans aucun compartiment étudié, aucune explication claire peut être fournie pour cette question particulière En outre, il faut mentionner que l’absence de Les données sur la graisse corporelle totale limitent l’étude et compromettent l’interprétation des résultats de la leptine. Il n’existe aucune explication claire de l’absence de modification de la sensibilité à l’insuline après l’arrêt du traitement par IP, car la résistance à l’insuline est une complication principalement attribuable à la PI. De plus, la résistance à l’insuline a été détectée même en l’absence de tout changement mesurable de la composition corporelle. n Les patients traités par PI Les anomalies de la distribution des graisses et les troubles métaboliques, tels que l’insulinorésistance, sont des aspects différents du même problème ou ne représentent pas les effets indésirables du traitement antirétroviral. Dans la population générale, l’adiposité viscérale est liée à l’insulino-résistance et à l’hypertriglycéridémie , et, sur des modèles animaux, l’ablation chirurgicale de la graisse viscérale peut inverser la résistance à l’insuline . chez les patients atteints de diabète lipoatrophique, forme génétique d’absence généralisée de tissu adipeux et de résistance à l’insuline, le traitement par la troglitazone diminue la résistance à l’insuline parallèlement à la diminution du contenu viscéral des tissus adipeux et à l’augmentation de la graisse sous-cutanée. dans la résistance à l’insuline et ses troubles métaboliques après l’arrêt de la thérapie PI est due, au moins partielle Par conséquent, on pourrait s’attendre à ce que l’inversion de la perte de graisse pour que les magasins reviennent à un état normal ou quasi normal inversera également la résistance à l’insuline. Il existe donc un rôle potentiel pour les agents sensibilisants à l’insuline. aussi, les agonistes des récepteurs γ activés par les proliférateurs de peroxysomes thiazolidindiones pourraient être une option à cette fin, comme l’a déjà suggéré un rapport récent En résumé, nous avons montré dans notre étude que, chez les patients infectés par le VIH avec SDL, la substitution de l’éfavirenz par un inhibiteur de protéase maintient adéquatement la suppression du virus et améliore le nombre de lymphocytes CD; cependant, après l’année, il ne modifie pas de façon significative l’évolution de l’insulinorésistance, de l’homéostasie du glucose ou du profil lipidique. De plus, les anomalies de la distribution des tissus adipeux, mesurées par TDM, n’ont pas changé depuis la substitution; une accumulation abdominale viscérale persistante et même une aggravation significative de la perte de graisse périphérique ont été observées