Le surpoids et le virus de l’immunodéficience humaine Progression du VIH chez les femmes: Associations Progression du VIH et évolution de l’indice de masse corporelle chez les femmes dans la cohorte de recherche sur l’épidémiologie du VIH

Une association entre augmentation du poids et progression plus lente du virus de l’immunodéficience humaine VIH a été rapportée dans des études qui n’incluaient pas un grand nombre de femmes. Nous avons évalué l’association entre progression du VIH et indice de masse corporelle chez les femmes. et des analyses longitudinales Un IMC initial plus élevé était associé à un taux d’occurrence plus faible du premier nombre de cellules CD & lt; Dans les analyses qui intégraient l’IMC variant dans le temps, les femmes présentant une insuffisance pondérale et une normalité avaient un risque accru de syndrome clinique d’immunodéficience acquise, et les femmes présentant une insuffisance pondérale avaient un risque accru de décès lié au VIH par rapport aux femmes obèses. Le nombre de cellules CD a été estimé; les augmentations de l’IMC étaient associées à de légères augmentations du nombre de cellules CD, même après contrôle des valeurs antérieures du nombre de CD, de la charge virale et du traitement. Un IMC plus élevé et une augmentation de l’IMC sont associés à une diminution du risque de progression du VIH.

Les effets néfastes du surpoids ou de l’obésité dans la population générale en termes de mortalité et de risques de maladies spécifiques sont bien connus Dans certaines situations, un excès de poids peut être bénéfique Plusieurs études ont montré une amélioration de la survie avec surcharge pondérale ou obésité L’étude sur l’abus de drogues intraveineuses à Miami MIDAS a montré qu’un indice de masse corporelle (IMC) accru était associé à une mortalité réduite dans une cohorte mixte d’usagers de drogues illicites séropositifs. Shuter et al ont rapporté une diminution du taux de progression du VIH chez les hommes et les femmes en surpoids suivi d’une baisse du nombre de lymphocytes CD chez les patients obèses. une clinique du VIH dans les centres-villes, malgré un nombre de cellules CD initiales similaires et un temps similaire au début de la multithérapie antirétrovirale, comparativement aux patients Ils ont également constaté une tendance à la baisse de la charge d’ARN du VIH chez les patients en surpoids par rapport à ceux qui ne suivaient pas le suivi. La NFHL, qui utilisait l’impédance bioélectrique pour mesurer la composition corporelle, a trouvé que l’IMC était très corrélé. Spearman ρ = L’étude NFHL a trouvé une association protectrice de la masse grasse avec la progression du VIH chez les femmes, principalement un déclin des cellules CD dans l’analyse multivariée, mais aucun avantage de mortalité n’a été trouvé CYJ, E Tchetgen, D Jacobson, et Nous avons utilisé des données longitudinales provenant d’une vaste étude multicentrique prospective de cohorte sur l’infection par le VIH chez les femmes pour examiner l’association de l’IMC avec les résultats de la maladie VIH dans différents types d’analyses. premier nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, premier nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, infection opportuniste [OI], et la mort liée au VIH pour déterminer s’il existe une association prospective de l’IMC avec ces taux La seconde analyse a examiné la covariation temporelle de l’IMC et le nombre de cellules CD Notre objectif était de découvrir si association observée dans des études antérieures serait reproduite dans cette grande cohorte de femmes infectées par le VIH

SUJETS, MATÉRIELS ET MÉTHODES

On a résumé graphiquement en termes de moyenne ± écart-type du nombre de cellules CD par visite et en utilisant un modèle de régression à mesures répétées avec des SE robustes pour tenir compte de la corrélation intra-sujet , en utilisant SAS Proc Mixed en version SAS; SAS Ces comparaisons ont également été stratifiées sur le nombre initial de cellules CD et la charge virale.Association entre les changements de l’IMC et le temps des événements discrets La deuxième partie de notre analyse a examiné l’effet de l’IMC le plus récent sur la progression du VIH. régression logistique pour modéliser la fonction de hasard à temps discret λt, définie comme la probabilité d’occurrence d’événement à la visite t, étant donné que le sujet est toujours à risque pour l’événement à t Le danger à temps discret incorpore naturellement des covariables variant dans le temps le nombre de cellules et la charge virale, et, lorsque cela est utilisé conjointement avec la régression logistique, les coefficients sont approximativement égaux à ceux du modèle à risques proportionnels de Cox Spécifiquement, notre modèle événement-temps est où BMIt dénote l’ensemble du groupe de poids IMC indicateurs variables indicatrices correspondant à l’IMC le plus récemment observé avant la visite t, Xt est la collection de covariables variant dans le temps, et Z est la covariable de référence invariante dans le temps Comme l’IMC, les covariables variant dans le temps représentent la valeur la plus récemment observée avant la visite. En plus de l’IMC, les régressions de l’événement incluaient la catégorie de charge virale covariables variant dans le temps, la présence d’une maladie clinique Modèle du SIDA, état du traitement aucun, TAR ou HAART et site d’étude des covariables de référence, état de base de l’ART oui / non, cohorte de risque, dépression, et années séropositives à l’inscription autodéclarées En outre, le nombre de cellules CD & lt; et & lt; les modèles ont été ajustés pour le nombre de cellules CD initiales; les modèles cliniques du SIDA et du VIH ont été ajustés en fonction du nombre de CD le plus récent. Le paramètre αt a capturé les variations temporelles sous-jacentes du taux de risque spécifique à la visite, à savoir la fonction de risque de référence Le coefficient d’intérêt primaire est β ou la modification du logarithme les chances de l’événement correspondant au groupe de poids de l’IMC à une visite donnée Ces modèles ont été ajustés en utilisant Proc Genmod en version SAS; Association SASTemporelle entre l’IMC et le nombre de cellules CD Notre analyse de l’association entre le nombre de cellules CD et l’IMC traitées comme un processus longitudinal Combinant les résultats des modèles de régression, notre analyse a été conçue pour saisir la corrélation covariable entre les processus en fonction du temps. Spécifiquement, pour un ensemble de covariables Vt et de covariables de référence W, nous avons utilisé des modèles distincts: Ces modèles ont régressé séparément la variation du nombre de cellules CD par visite et de l’IMC sur V et W, où μt et γt sont spécifiques au temps intercepts, η et φ sont des coefficients de V, η et φ sont des coefficients de W, et les termes d’erreur sont ɛt et δt Le nombre de cellules CD et l’IMC étaient des variables continues dans ces modèles. IMC, variation résiduelle au temps t, après élimination de toute variation attribuable aux covariables dans V et W Les covariables dans V incluaient des indicateurs de groupe de charge virale, la présence de SIDA clinique, le traitement état nt et numéro de visite Dans le modèle ΔCD / Δt, V comprenait également le nombre de cellules CD antérieures, mais pas l’IMC antérieur; dans le modèle ΔBMI / Δt, V incluait l’IMC antérieur mais pas le nombre de cellules CD avant covariable dans W site inclus, cohorte de risque, état de dépression de base oui / non et années séropositives au départ Il est important d’inclure l’IMC antérieur dans le modèle IMC et le nombre de cellules CD antérieures dans le modèle CD pour gérer les effets de «régression vers la moyenne» Un résumé possible d’une association ajustée covariable entre l’IMC et le nombre de cellules CD est la corrélation de Pearson spécifique aux visites entre les termes d’erreur ɛt et δt est le coefficient d’une régression du nombre de cellules CD résiduel ɛt sur le δt résiduel de l’IMC, qui est le changement moyen à la visite t du nombre de cellules CD variation par unité sur la même période dans l’IMC, après ajustement des effets covariants. ajustement des modèles séparés, par opposition à un modèle unique dans lequel la variation du nombre de cellules CD est régressée sur le changement de l’IMC et les variables d’ajustement, est que les ajustements peuvent être effectués séparément pour les deux changements de nombre de cellules CD Le coefficient de régression est calculé en ajustant d’abord les modèles de régression listés ci-dessus par la méthode des moindres carrés pondérés, en calculant les résidus comme la différence entre les valeurs observées et ajustées au niveau de l’IMC. chaque point de temps, et en calculant le coefficient de régression spécifique au temps en régressant les résidus ɛt sur δt séparément à chaque visite Les modèles ont été ajustés en utilisant Proc GLM dans la version SAS; SAS, et une estimation d’un paramètre de pente commun pour l’IMC a été obtenue en utilisant une structure de matrice de covariance non structurée en utilisant Proc Mixed dans la version SAS; SAS

Résultats

Résumé des caractéristiques des participants Des femmes séropositives étaient enceintes pendant l’étude et ont été exclues, et des femmes supplémentaires ont été exclues en raison des valeurs de base manquantes pour la taille ou le poids. Les caractéristiques de base des femmes restantes sont présentées dans le tableau. L’IMC médian dans les groupes de poids IMI de poids insuffisant, de poids normal, de surpoids et d’obésité était respectivement de,, et kg / m. Il y avait des différences significatives selon le groupe d’IMC dans la cohorte de risque, le nombre de cellules CD, la charge virale et le Les femmes en surpoids ou obèses étaient moins susceptibles d’avoir des antécédents d’UDI que les femmes de poids normal ou insuffisant. Le nombre moyen de cellules CD était progressivement plus élevé et la charge virale logarithmique moyenne diminuait progressivement à mesure que l’IMC augmentait. Positivité au VIH, revenu ou niveau de scolarité selon le groupe de poids de l’IMC Le niveau de revenu de base médian dans chaque groupe de l’IMC était de $ – $ / mois niveau Bien que le nombre d’études les visites étaient significativement différentes, la moyenne était & gt; dans tous les groupes Aucun participant ne recevait de multithérapie au départ. L’IMC médian au départ parmi les participants séronégatifs était moyen,

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des participantes séropositives au VIH dans l’étude de recherche épidémiologique sur le VIH, par catégorie de poidsTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des participantes séropositives au VIH dans l’étude de recherche épidémiologique sur le VIH, par catégorie de poidsAnalyse des résultats time-to-event Kaplan- Les courbes de Meier pour le temps jusqu’au premier événement, stratifiées par catégorie d’IMC de référence, sont montrées dans le graphique. Les valeurs P étaient toutes statistiquement significatives L’effet le plus important de l’IMC initial était sur le temps jusqu’au premier compte de cellules CD & lt; cellules / mm, un point final immunologique correspondant à un diagnostic de SIDA ; ceux avec un IMC & lt; La figure montre des courbes Kaplan-Meier distinctes pour le résultat du premier dénombrement des cellules CD & lt; / mm pour ceux ayant une charge virale initiale non détectable, une charge virale de base détectable, un nombre de cellules CD initial entre et / mm, et un nombre de cellules CD de base & gt; cellules / mm Dans chaque cas, ceux avec un IMC de base & lt; avait une maladie qui a progressé plus rapidement

Figure Vue largeTélécharger les courbes de survie de Kaplan-Meier pour différents événements cliniques liés au VIH, stratifiés par indice de masse corporelle de base Indice de BMI, sont montrés Nombre de cellules CD sont des cellules / mmFigure Voir grandTélécharger les courbesKaplan-Meier de survie pour différents événements cliniques liés au VIH, stratifiés par la classification de base de l’indice de masse corporelle de l’indice de masse corporelle de base, sont montrés les nombres de cellules CD sont des cellules / mm

Vue de la figure grandDownload slideKaplan-Meier courbes de survie pour le temps au premier nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, selon l’indice de masse corporelle de base, classification de l’IMC, stratifiée par la charge de base du VIH VL; exprimée en copies d’ARN du VIH / mL et en nombre de cellules CDFigure Voir grandTélécharger le slideCourbes de survie de Kaplan-Meier pour le temps jusqu’au premier compte de cellules CD & lt; cellules / mm, selon l’indice de masse corporelle de base, classification de l’IMC, stratifiée par la charge de base du VIH VL; exprimée en copies d’ARN VIH / mL et cellules CD countTable répertorie les ratios de risque et les CI associés pour le taux de résultat dans chaque catégorie d’IMC, par rapport à la catégorie IMC, après ajustement pour les valeurs de base du nombre de cellules CD, de la charge virale et du statut ART Ceux avec un IMC de base & lt; étaient plus susceptibles d’atteindre un nombre de cellules CD & lt; cellules / mm que ceux de l’IMC & gt; rapport de risque ajusté par catégorie, par rapport à ceux ayant un IMC ⩾; % CI, -; ceci était significatif à la limite de l’heure du nombre de cellules CD & lt; cellules / mm, il y avait apparemment peu d’association entre la catégorie de base de l’IMC et le moment de l’événement

Effet de l’indice de masse corporelle de base sur l’incidence des événements à chaque visite, en ajustant le nombre de cellules CD initiales, la charge virale et l’état du traitement antirétroviralTable Voir grandTaille de téléchargementÉffet de l’indice de masse corporelle de référence Catégorie de l’IMC sur les probabilités d’événement Nous avons utilisé un modèle de risque en temps discret comme décrit ci-dessus pour examiner l’effet de l’IMC variant dans le temps sur le tableau des taux d’événements. Chaque colonne du tableau montre la régression. résultats pour of results Nombre de cellules CD & lt; ou & lt; cellules / mm, décès clinique lié au SIDA, ou mort liée au VIH Par exemple, pour le dénombrement des cellules CD & lt; cellules / mm à l’instant t, le modèle incluait l’IMC antérieur le plus récemment enregistré BMIt-, années séropositives au VIH de base, le groupe CD de base, la charge virale la plus récente avant la charge virale actuelle de la visite, la présence d’un SIDA- Ainsi, l’effet de l’IMC a été estimé conditionnellement sur plusieurs marqueurs très forts pour les résultats. Puisque les premiers événements ont été définis en termes de nombre de cellules CD, nous avons seulement ajusté le nombre de cellules CD initiales; pour les autres événements, nous avons ajusté pour le nombre de cellules CD le plus récent Dans chaque cas, un IMC augmenté a été associé à des taux d’événements plus lents

Tableau View largeTélécharger slideÉffet de l’IMC de l’indice de masse corporelle variant dans le temps sur chacun des résultats de l’événement considéré dans le modèle de risque en temps discretTable View largeTélécharger une diapositiveEffet de l’indice de masse corporelle variant avec le temps IMC sur chacun des résultats de l’événement considéré à partir du modèle de risque à temps discretPour tous les résultats de temps à événement, nos OR estimés ont indiqué que les femmes ayant un IMC plus élevé étaient moins susceptibles de connaître des événements liés au VIH, qu’ils soient cliniques, immunologiques ou liés à la mortalité; pour les événements cliniques, l’effet a été ordonné L’effet le plus prononcé a été pour les décès liés au VIH, où les femmes dans la catégorie IMC la plus basse avaient des probabilités de décès plus élevées que celles de la catégorie la plus élevée. Décès liés au VIH, où les personnes de la catégorie IMC la plus faible avaient des probabilités de progression supérieures à celles de la catégorie CI%, – Pour les événements immunologiques, l’effet de l’IMC était plus faible mais toujours fortement positif. nombre de cellules & lt; cellules / mm était presque fois plus grande pour les femmes dans toutes les catégories que dans ceux dans la catégorie IMC la plus élevée, avec des ORs allant – L’association de l’IMC sur le nombre de cellules CD & lt; L’analyse du nombre de cellules CD et de l’IMC montre le nombre moyen de CD ± SD stratifié par la catégorie de base de l’IMC, ce qui indique un effet ordonné de l’IMC avec Le nombre de cellules CD à chaque visite Les personnes ayant un IMC plus élevé avaient un nombre de cellules CD proportionnellement plus élevé entre les visites. Lorsqu’on stratifiait les catégories de charge virales de base et de cellules CD, une association similaire, mais légèrement atténuée, a été observée. Le tableau résume les différences dans le nombre moyen de cellules CD entre les catégories d’IMC de base, ajusté pour les valeurs de référence pour le groupe CD, le groupe de charge virale et le TAR et indique que la variation entre les catégories était statistiquement significative. ; au départ avait moins de cellules CD que ceux qui avaient un IMC ⩾

Figure Vue largeTélécharger Diagramme du nombre moyen de cellules CD ± SD par visite, stratifié par indice de masse corporelle de référence Classification BMIFigure Voir grandTélécharger Diagramme du nombre moyen de cellules CD ± écart-type par visite, stratifié par indice de masse corporelle de référence Classification IMC

Figure Vue grandDownload Diagramme du nombre moyen de cellules CD ± SD par visite, stratifié par VL de charge VIH de base, exprimé en copies d’ARN / mL et classification du nombre de cellules CD exprimée en cellules / mmFigure Voir grandTélécharger Diagramme du nombre moyen de cellules CD ± SD par visite, stratifiée par la charge virale de base VL, exprimée en copies d’ARN / mL et la numération des cellules CD exprimée en cellules / mm

Largeur moyenne ajustée du nombre de cellules CD par rapport à l’indice de masse corporelle de base Groupes d’IMCTable AgrandirDifférence moyenneDifférence moyenne ajustée du nombre de cellules CD à travers l’indice de masse corporelle BasesIndicalement, pour examiner l’association dynamique entre l’IMC et le nombre de cellules CD, nous avons utilisé le bivarié modélisation des résidus décrits ci-dessus La figure représente l’effet résiduel ajusté du changement de l’IMC sur le changement du nombre de cellules CD à chaque visite, après ajustement pour les covariables Huit des estimations étaient positives et significativement positives étaient significativement négatives La gamme des CI spécifiques aux visites suggère l’existence d’un effet commun, que nous avons trouvé en combinant les résidus à travers les visites dans un modèle de régression unique et en utilisant des SE robustes pour ajuster les corrélations temporelles Ceci donne un changement moyen global du nombre de cellules CD / mm par changement d’IMC% CI, -, ce qui indique que, à une visite particulière, les changements positifs dans l’IMC tendaient à être un associée à des changements positifs dans le nombre de cellules CD, même en contrôlant le nombre de cellules CD et l’IMC antérieurs

Vue de la figure grandDownload slide Coefficients de corrélation et IC% correspondant au changement moyen intra-sujet du nombre moyen de cellules CD, en cellules / mm, par unité de variation de l’indice de masse corporelle IMC Le coefficient de régression et IC à l’extrême droite ont été calculés en supposant un effet commun à travers les visitesFigure View largeTélécharger les diapositives Coefficients de réégression et IC% correspondant au changement moyen intra-sujet du nombre moyen de CD, en cellules / mm, par unité de variation de l’indice de masse corporelle IMC Le coefficient de régression l’extrême droite « commune » a été calculée en supposant un effet commun à travers les visites

Discussion

ons, nos résultats doivent être interprétés avec prudence Il est tentant de conclure qu’un IMC accru a un effet protecteur vis-à-vis de la progression du VIH, mais nos analyses n’ont pas démontré une relation biologique de cause à effet. On observe la même association observée, à savoir que les femmes dont le nombre de cellules CD est plus élevé courent un plus grand risque de perdre du poids ou que les femmes ayant un poids plus élevé sont capables de maintenir le nombre de cellules CD plus élevé. le choix de la variable dépendante Le nombre de cellules CD ou BMI est en fait une décision de modélisation arbitraire, même avec des données longitudinales , ce qui explique pourquoi ils ont été modélisés simultanément dans les régressions longitudinalesNéanmoins, il y a des raisons de croire que la seconde explication est plus probable. la possibilité d’un effet protecteur de l’obésité Les cellules graisseuses sont la source principale de l’hormone leptine, qui circule dans le corps en proportion directe de la masse des cellules graisseuses Les niveaux de leptine ont tendance à être plus élevés chez les femmes que chez les hommes à la fois in vitro cultures de tissus et in vivo, même au même niveau de graisse corporelle réactifs en phase aiguë dans le cas de l’infection Les cellules CD ainsi que d’autres cellules hématologiques ont des récepteurs de leptine, et la leptine in vitro soutient la prolifération des cellules CD en réponse à d’autres stimuli Les niveaux de leptine tombent fortement avec la famine qui est associée à un immunodéprimé Dans un modèle murin, la supplémentation par la leptine était capable d’inverser complètement les défauts induits par la famine dans l’hypersensibilité retardée La supplémentation en leptine protégeait les souris normales contre l’atrophie lymphoïde thymique induite par la famine Chez la souris, Faggioni et al. ont découvert que la sensibilité accrue au choc endotoxique associée à la famine causée par l’administration de lipopolysaccharide pouvait être améliorée par l’administration de la leptine. revue, Matarese résume la recherche sur la leptine et le système immunitaire La leptine est une cytokine hélicoïdale à longue chaîne avec des similitudes structurelles avec IL-, IL-, IL-, facteur inhibiteur de leucémie, facteur stimulant les colonies de granulocytes, et d’autres, et il existe homologie structurelle entre le récepteur de la leptine et les récepteurs de cytokines Il est théoriquement possible que la leptine puisse inhiber l’action délétère de certaines cytokines observées à des niveaux accrus d’infection par le VIH.Les femmes étiquetées «poids normal» ont déjà perdu du poids par rapport à leur poids habituel Avant d’entrer dans l’étude La question de savoir si les femmes ayant un «poids normal» étaient réellement subcliniques est importante, car l’association du poids et des résultats de la DC pourrait être confondue par le processus responsable de la diminution du poids. la prévalence de l’obésité ou de l’obésité ⩾ chez les femmes noires est estimée à% et chez les Mexicains américains Les femmes ayant un revenu inférieur ou un faible niveau d’éducation sont plus susceptibles d’être en surpoids ou obèses Lorsqu’on examine les estimations de la population ajustées en fonction de l’âge, on estime qu’un pourcentage de femmes noires est en surpoids IMC & gt ; La majorité des femmes incluses dans l’analyse HER étaient noires% ou latina%, le revenu moyen était de $ -, / an, et la prévalence de l’obésité ou de l’obésité ⩾ au départ était de% de l’UDI, elle-même souvent associée à une perte de poids Le questionnaire HER n’incluait pas de question sur le poids adulte normal. Cependant, les participants VIH-négatifs et-positifs étaient recrutés parmi les mêmes populations et l’IMC médian Bien que le pourcentage de femmes ayant des antécédents d’UDI au départ soit différent dans les groupes d’IMC, il semble peu probable que cela explique l’association. La cohorte de risque UDI vs contact sexuel à haut risque n’était pas un prédicteur significatif des résultats dans notre étude Ickovics et al , dans une étude de la cohorte HER qui a spécifiquement examiné l’effet de la dépression, n’a pas trouvé une association significative de l’IDU avec une baisse de la cellule CD Mortalité et mortalitéSchuman et al ont découvert que la dépression était associée à une plus faible adhérence aux médicaments dans une étude conjointe de femmes infectées par le VIH très immunodéprimées dans l’étude Interagency sur le VIH des femmes et les cohortes HER, et Ickovics et al. être lié à un risque accru de mortalité Cependant, la dépression au départ n’a pas été associée à des résultats indésirables dans notre analyse. L’association de la masse grasse et du nombre de cellules CD pourrait représenter un effet direct des produits adipeux ou graisseux. nutrition, ou un effet sur le système immunitaire de certains micronutriments spécifiques que les personnes plus grosses ont en plus grande abondance Ces mécanismes possibles devraient être clarifiés dans de futures études

Résumé

Il existe de plus en plus de preuves que l’augmentation de l’IMC est associée à une augmentation du nombre de cellules CD et à des taux plus faibles d’événements caractérisant la progression de la maladie. L’effet protecteur ne peut être déterminé à partir des données épidémiologiques existantes. l’excès de graisse dans la population générale, l’accumulation des preuves épidémiologiques suggère la nécessité d’une étude plus approfondie pour identifier le mécanisme de cette association

MEMBRES DU GROUPE D’ÉTUDE DE RECHERCHE EN ÉPIDÉMIOLOGIE VIH

Robert S Klein, Ellie Schoenbaum, Julia Arnsten, Robert Burk, Chee Jen Chang, Penelope Demas, et Andrea Howard Montefiore Medical Center et Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Paula Schuman et Jack Sobel École de médecine de l’Université Wayne State, Detroit, MI; Anne Rompalo, David Vlahov et David Celentano École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, MD; Charles C J Carpenter et Kenneth H Mayer École de médecine Brown, Providence, RI; et Ann Duerr, Lytt I Gardner, Scott D Holmberg, Denise J Jamieson, Janet S Moore, Ruby M Phelps, Dawn K Smith, et Dora Warren Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA

Remerciements

Nous remercions le Dr Donna Spiegelman, le Dr Camille Jones et le Dr Sherwood Gorbach pour les discussions utiles et l’examen des manuscrits. Nous sommes particulièrement reconnaissants au Dr Lytt Gardner pour son examen critique du manuscrit