Candida glabrata Fungemia: expérience dans un centre de soins tertiaires

Contexte Au cours de la dernière décennie, Candida glabrata est apparue comme une cause importante de fongémie. Nous avons examiné les données démographiques, les facteurs de risque, le traitement et les résultats associés à la fongémie à C glabrata et réalisé des tests de sensibilité des isolats. et les isolats associés ont été enregistrés Les dossiers médicaux ont été examinés rétrospectivement Les tests de sensibilité ont été effectués pour le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole. Résultats: le glabrata a causé% des épisodes fongiques au cours de la période étudiée et des isolats étaient disponibles pour les épisodes les patients incluaient les hommes et les femmes. L’âge moyen était de 33 ans. Trente-quatre épisodes% sont survenus chez les patients. ans; seuls les épisodes sont survenus chez les patients & lt; ans Les facteurs de prédisposition les plus fréquents étaient l’utilisation d’antibiotiques à large spectre en% d’épisodes, l’utilisation de cathéters veineux centraux%, séjour dans une unité de soins intensifs%, insuffisance rénale% et réception de nutrition parentérale% des épisodes traités Pour les épisodes qui n’ont pas été traités, le taux de mortalité était de% des épisodes. Le résultat semblait sans rapport avec l’administration in vitro de fluconazole B ou d’amphotéricine B, le% d’isolats étaient résistants au fluconazole, % à l’itraconazole, et% au voriconazole La sensibilité à ces azoles n’a pas changé au cours des années de l’étude. Conclusion La fongémie à glabrata était le plus souvent observée chez les adultes plus âgés et était associée à un taux de mortalité de%. à l’agent antifongique utilisé

Depuis, les espèces Candida sont devenues la quatrième cause la plus fréquente d’infection nosocomiale et sont associées à un taux brut de mortalité de%, qui est le taux de mortalité le plus élevé associé à une cause d’infections nosocomiales dans les unités de soins intensifs. est la troisième cause la plus fréquente d’infection sanguine nosocomiale et est associée à un taux de mortalité brut de% Au cours de la dernière décennie, une augmentation de l’incidence des infections sanguines dues à Candida albicans a été rapportée par des centres médicaux individuels. ainsi que d’études multicentriques évaluant la candidémie Dans de nombreux centres médicaux aux États-Unis, l’espèce Candida glabrata la plus répandue chez les espèces non albicans est Candida glabrata, qui représente entre un quart et un tiers des cas de candidose. fungemia L’augmentation de l’incidence de C glabrata fungemia semble être multifactorielle Il a été montré que la prévalence de cet organisme est liée à des facteurs disparates, y compris la géographie , l’âge , la population étudiée [,,,] et l’utilisation du fluconazole Cette espèce étant relativement résistante au fluconazole, la proportion de fongémies Nous avons passé en revue les données démographiques, les facteurs de risque, le traitement et les résultats associés à la fongémie à C glabrata dans notre établissement au cours d’une période de transition. De plus, les tests de sensibilité à l’azole des isolats de C glabrata associés à la fongémie réalisées, les changements dans les profils de sensibilité au cours de la période ont été évalués, et les résultats de l’infection ont été corrélés avec les valeurs de susceptibilité azole

Patients et méthodes

Patients et contexte Tous les épisodes de fongémie à C glabrata survenus au mois de janvier à décembre au système de santé de l’Université du Michigan à Ann Arbor, au Michigan, ont été identifiés prospectivement et les isolats associés ont été conservés au Laboratoire de recherche sur les maladies infectieuses. Centre Médical des Anciens Combattants Ann Arbor, MI depuis Un épisode de fongémie a été défini comme étant une hémoculture produisant du glabrata. Un deuxième épisode de fongémie survenant chez le même patient dans les semaines suivant le premier épisode a été considéré comme étant le même épisode. Les données médicales ont été examinées afin d’identifier les facteurs de risque, le traitement, les complications et les résultats. La clairance de la fongémie a été évaluée à la fin du traitement, et la mortalité a été évaluée au premier jour de l’hémoculture positive. a été enregistrée comme étant associée à C glabrata si le patient est décédé à l’intérieur de l’iso La destruction de l’organisme par le sang et / ou l’autopsie a montré une invasion de levure par les levures La mort due à des causes non reliées a été définie comme la mort survenue chez un patient dont le dernier résultat positif a été obtenu. Les isolats de C. glabrata ont été conservés à – ° C dans du bouillon de dextrose de Sabouraud avec du glycérol. Chaque isolat a été récupéré de l’entrepôt et plaqué deux fois de suite sur Sabouraud dextrose agar avant essai Deux souches témoins, C albicans ATCC et C parapsilosis ATCC, ont été testées chaque jour que des tests de sensibilité ont été réalisés. Des poudres de visonazole et de fluconazole ont été obtenues de Pfizer La solution mère de voriconazole a été préparée en dissolvant la poudre dans du diméthylsulfoxyde DMSO; Le fluconazole a été dissous dans de l’eau distillée stérile. On a obtenu la solution mère en dissolvant la poudre dans du DMSO. Toutes les solutions mères ont été conservées à – ° C. Les solutions ont été décongelées et diluées aux concentrations appropriées dans du RPMI Le bouillon NCCLS Les concentrations étaient de – μg / mL pour le fluconazole, – μg / mL pour l’itraconazole et – μg / mL pour le voriconazole. La CMI a été déterminée comme la plus faible concentration de médicament. pour lesquels la turbidité visuelle était égale ou inférieure à celle d’une dilution en% du tube témoin sans agent antifongique ajouté Les valeurs MIC et MIC ont été calculées pour les agents antifongiques. La sensibilité a été déterminée pour le fluconazole et l’itraconazole selon les directives NCCLS [ Aucun point de rupture n’a été établi pour le voriconazole; cependant, le point de rupture proposé de ⩾ μg / mL pour la résistance a été utiliséAnalyse statistique Les données sont exprimées en moyenne ± SD Les variables catégorielles ont été évaluées en utilisant χ ou les tests exacts de Fisher.

Résultats

Incidence et données démographiques Il y a eu un total d’épisodes fongiques survenus de janvier à décembre, dont C glabrata fungemias représentaient les épisodes% La proportion de fongémies due à C glabrata variait de% -% par an Les isolats de glabrata étaient disponibles pour ces épisodes, survenus chez des patients et ont constitué la base de cette revue.

Figure Vue largeToile de téléchargementPourcentage d’épisodes fongiques dus à Candida glabrata sur une période d’un an dans un centre médical de soins tertiairesFigure Vue largeDownload slidePourcentage d’épisodes fongiques dus à Candida glabrata sur une période d’un an dans un centre médical tertiaireC glabrata fongemia chez des hommes% de sujets et femmes% L’âge moyen était de ± ans, mois à années Globalement,% des épisodes sont survenus chez des patients de ⩾ ans et% sont survenus chez les ⩾ ans; seulement% des épisodes se sont produits chez les enfants & lt; Un an a eu des épisodes distincts qui se sont produits des mois séparés, et un deuxième patient a eu des épisodes séparés, avec les deuxième et troisième épisodes se produisant au mois et mois après l’épisode initial

Figure Vue largeTélécharger la lameÉffet d’âge sur la survenue d’une fongémie due à Candida glabrataFigure Vue étendueTélécharger la lameÉffet d’âge sur la survenue d’une fongémie due à Candida glabrataFacteurs prédictifs La majorité des patients présentaient plusieurs maladies sous-jacentes et d’autres facteurs de risque associés à la fongémie. épisodes%, ⩾ facteurs de risque identifiés Les maladies sous-jacentes les plus courantes et les facteurs prédisposants étaient l’utilisation d’antibiotiques à large spectre%, l’utilisation de cathéters intraveineux centraux%, le séjour en USI%, l’insuffisance rénale% et la nutrition parentérale% A total de% des épisodes ont été associés à la réception d’un agent antifongique dans les jours précédant l’apparition; pour ces épisodes, cet agent antifongique était des épisodes de fluconazole seul ou de l’amphotéricine B suivis d’épisodes de fluconazole.

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients présentant des épisodes de fongémie à Candida glabrataTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients présentant des épisodes de fongémie à Candida glabrataCaractéristiques de la fongémie Trente-trois pour cent des épisodes ont été caractérisés par une fungémie de & gt; jour dans la durée; % ont été caractérisés par une fungémie de ⩾ jours et le% ont été caractérisés par une fungémie de ⩾ jours La durée moyenne de la fungémie était de plusieurs jours La durée la plus longue de la fungémie était de plusieurs jours chez un patient atteint d’une hépatopathie reçu un shunt porto-systémique intrahépatique transjugulaire; il est mort avec C glabrata fungemia persistante Quinze épisodes% avaient hémocultures polymicrobiennes qui ont également produit des bacilles à Gram négatif dans les épisodes, cocci Gram positif ou des bacilles, ou une seconde levure Syndromes cliniques spécifiques Aucun patient développé endophtalmie, ostéomyélite ou infection du SNC qui était cliniquement évidente pendant la période de suivi Trois patients avaient une endocardite C glabrata, avaient des abcès intra-abdominaux ou une péritonite, et avaient une boule fongique rénale obstructiveTous les patients atteints d’endocardite avaient des parcours hospitaliers compliqués et une endocardite associée à des dispositifs vasculaires résidentiels examen transœsophagien échocardiographique a révélé des végétations sur le tricuspide Chez tous les patients, après le retrait du dispositif, un traitement a été administré avec de l’amphotéricine B et de la flucytosine pendant – des semaines suivies de la suppression du fluconazole chez les patients. Trois des patients avec une infection intra-abdominale du foie, splénique, Un autre patient avait un mycétome obstructif du bassin rénal qui donnait C glabrata lorsqu’il était enlevé par voie endoscopique. Traitement et résultats des épisodes,% étaient traités avec un agent antifongique Onze épisodes% n’ont pas été traités en raison de la présence d’un antifongique. mort du patient avant ou au moment où le diagnostic a été établi patients, le congé du patient pour consoler le patient, ou aucune raison n’a été documentée patients Parmi ces épisodes pour lesquels un agent antifongique a été utilisé,% ont été traités avec fluconazole seul Vingt-sept pour cent ont été traités avec le fluconazole initialement, puis le traitement a été remplacé par une formulation d’amphotéricine B après que l’espèce a été documentée comme étant C glabrata Un total d’épisodes% ont été traités avec une formulation d’amphotéricine B seule. avec une formulation d’amphotéricine B et a ensuite été changé en fluconazole Les épisodes restants% ont été traités avec une variété de régimes qui comprenaient la caspofungine. La dose de fluconazole était de – mg par jour De à, l’amphotéricine B désoxycholate a été principalement utilisé; Les patients ont reçu de la caspofungine, mais aucun n’a utilisé cet agent comme thérapie primaire. Pour 100% des épisodes traités avec le fluconazole seul, des hémocultures supplémentaires n’ont donné aucune levure à la fin du traitement. Le succès microbiologique le taux de traitement par l’amphotéricine B seule était de% des épisodes et le traitement par l’amphotéricine B avant ou après le traitement par le fluconazole était de% des épisodes. Deux% des épisodes traités avec des combinaisons d’agents incluant la caspofungine ont été jugés efficaces.

Tableau View largeTélécharger slideOutcomes des épisodes de Candida glabrata fongémie, par traitement antifongique administréTable View largeDownload slideOutcomes des épisodes de Candida glabrata fungemia, par traitement antifongique administréLa mortalité globale au jour était de% des épisodes entraînant la mort Pour les épisodes non traités, le taux de mortalité était de% les épisodes ont entraîné la mort; tous les décès étaient associés à la candidémie Le taux de mortalité pour les épisodes traités avec le fluconazole seul était de% des épisodes; pour le traitement par l’amphotéricine B seule, il s’agissait de% d’épisodes; pour le traitement par l’amphotéricine B avant ou après le traitement par le fluconazole, il s’agissait de% d’épisodes; Le taux de mortalité des patients n’ayant reçu aucun traitement était significativement plus élevé que celui des patients ayant reçu un traitement. P = Décès dû à la candidémie dans les épisodes% l’administration d’agents antifongiques dans ces épisodes, et la mort due à d’autres causes survenues dans les épisodes%, qui avaient tous été traités avec des agents antifongiques Au jours, le taux de mortalité était de%; Les épisodes associés à des hémocultures polymicrobiennes ont eu un taux de mortalité plus élevé que les épisodes avec hémocultures dont seuls les isolats de C glabrata ont été récupérés [%] d’épisodes vs [%] d’épisodes; P = Le taux de mortalité augmentait avec l’âge. patients & gt; les années d’âge ont eu un taux de mortalité de% des épisodes, comparé au% d’épisodes dans les patients & gt; aux années,% des épisodes chez les patients & gt; aux années,% des épisodes chez les patients – ans et% des épisodes chez les patients & lt; année P = La fongémie persistante de ⩾ jours n’était pas associée à un taux de mortalité plus élevé, [%] des épisodes que la fungémie qui a éliminé rapidement le taux de mortalité, [%] des épisodes; P = Études de susceptibilité Les valeurs des CMI mesurées à et h pour les isolats sont présentées dans le tableau. En utilisant les lectures -h,% d’isolats étaient résistants à la CMI fluconazole, ⩾ μg / mL,% étaient résistants à l’itraconazole CMI, μg / mL, et% étaient résistants à la CMI du voriconazole ⩾ μg / mL Aucune tendance vers des CMI plus élevées n’a été observée lorsque des isolats antérieurs, c.-à-d. isolats récupérés pendant – ont été comparés à ceux obtenus plus tard, c.-à-d. ayant eu plusieurs épisodes de C glabrata fungemia L’utilisation antérieure de fluconazole n’était pas associée à une augmentation des CMI azoliques Le taux de résistance au CMI du fluconazole, ⩾ μg / mL, était de% pour les isolats d’épisodes où le patient avait déjà reçu du fluconazole et pour les isolats d’épisodes associés à aucune exposition antérieure au fluconazole

Tableau Voir largeDownload slideResults des études de sensibilité de Candida glabrata isolats de patientsTable Voir largeDownload slideResults des études de sensibilité de Candida glabrata isolats de patients

Discussion

étude de loyer-C glabrata fongémie est plus fréquente chez les personnes âgées [,,,,] et est rare chez les nouveau-nés et les jeunes enfants [,,] Des taux plus élevés de colonisation oropharyngée avec C glabrata ont été observés chez les adultes plus âgés. ,], mais si cela a un rapport avec la fongémie n’est pas clair Les adultes plus âgés avaient non seulement un risque accru de fongémie due à C glabrata, mais aussi un risque accru de mourir de l’événement, comme d’autres ont mis l’accent sur la fongémie due à C glabrata [,,,] La majorité des études proviennent de centres de cancer [,,]; Dans notre population, les facteurs de risque les plus communs de C glabrata fungemia étaient l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, l’utilisation de cathéters veineux centraux, la réception de nutrition parentérale, et rester dans une unité de soins intensifs, résultats similaires à ceux notés précédemment dans les quelques études d’établissements similaires aux nôtres Parmi les patients atteints de cancer, C glabrata est le plus visible chez les patients atteints de tumeurs hématologiques et de transplantations de cellules souches. Tumeurs solides On s’inquiète d’une augmentation de la résistance aux azoles chez les souches de C glabrata [,,,] Cependant, nous n’avons observé aucune augmentation des valeurs CMI lorsque les isolats de cette étude étaient comparés aux isolats provenant de souches non infectées par le VIH. Dans notre établissement, aucune augmentation de la résistance aux azoles qui ont été étudiées n’a été constatée au cours de la période de cette étude dans notre établissement. Il n’y avait pas non plus de différence entre les susceptibilités au fluconazole des isolats récupérés chez les patients ayant reçu un traitement par fluconzole avant fungémie et ceux d’isolats récupérés chez des patients n’ayant pas reçu de fluconazole vers intestinaux. Le taux de mortalité était de% et de taux de mortalité noté de% -% associé à C glabrata fungemia [,, -,] Le taux de mortalité le plus élevé,%, est survenu au milieu de la série Plus tard, incluant un plus grand nombre de C glabrata fungemia. Les taux de mortalité semblent être sans rapport avec l’agent antifongique utilisé pour traiter la fongémie. Le taux de succès, mesuré par la clairance du C glabrata dans le sang et par la mortalité, était similaire lorsque les épisodes étaient traités avec l’amphotéricine. B ont été comparés à des épisodes traités avec le fluconazole. Des résultats similaires ont été rapportés pour la Fungemia C glabrata dans plusieurs essais de traitement multicentriques Un petit nombre de patients atteints de fongémie due à C glabrata Une étude portant sur un grand nombre de patients d’un centre de cancérologie a comparé les résultats d’une fongémie due à C glabrata et à une fongémie due à C. albicans et n’a trouvé aucune différence dans la réponse à l’amphotéricine. B ou fluconazole Une méta-analyse d’essais prospectifs comparant le traitement par le fluconazole à l’amphotéricine B n’a pas permis d’établir des différences significatives dans les taux de réponse à ces agents chez les patients atteints de fongémie due à C glabrata . comme dans d’autres, les patients non traités avec un agent antifongique présentaient le taux de mortalité le plus élevé Les susceptibilités in vitro au fluconazole ne semblaient pas prédire la réponse au traitement par cet agent. Ces résultats ne diffèrent pas de plusieurs observations précédentes. n’a pas corrélé avec les résultats des études de sensibilité in vitro Dans plusieurs études, le meilleur prédicteur de la mort par la candidémie était l’APACH. Score E au moment de la fongémie [,,], soulignant le fait que les patients atteints de fongémie à C glabrata sont souvent gravement malades et ont de multiples états sous-jacents responsables des taux élevés de mortalité. Nos données ne montrent pas de survie améliorée après un traitement antifongique qui ont une meilleure activité in vitro contre C glabrata Malgré cette conclusion, nous sommes d’accord avec les lignes directrices pour le traitement de la candidose publiées par l’Infectious Diseases Society of America, qui affirment qu’il existe des preuves plus solides pour traiter les infections graves à l’amphotéricine B ou La caspofungine par rapport au fluconazole Notre étude a plusieurs limites La plus importante est la nature rétrospective des données recueillies Il y avait probablement des biais dans la sélection des agents antifongiques utilisés pour divers patients Les patients plus malades étaient peut-être plus susceptibles d’avoir reçu de l’amphotéricine B formulations, et une proportion non négligeable de patients très malades n’a reçu aucune thérapie cause de la mort prématurée due à la fongémie Une autre limitation est qu’il s’agit d’une expérience monocentrique et peut donc ne pas être largement applicable à d’autres institutions. Malheureusement, ceci est vrai de toutes les études qui ont porté sur la fongémie due à C glabrata. la petite taille de l’échantillon lorsque divers sous-ensembles ont été évalués en ce qui concerne la mortalité exclut une analyse statistique significative de plusieurs de ces facteurs

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels PLC a été membre du bureau des conférenciers de Pfizer et de Merck. CAK a été membre du bureau des conférenciers et a reçu des subventions de Pfizer, Enzon et Astellas. Tous les autres auteurs: no conflicts