Le galactomannane ne se distingue pas des signes majeurs sur un scanner tomographique informatisé pulmonaire suggérant une aspergillose invasive chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques

Contexte La détection de l’antigène GM du galactomannane sérique et la présence du signe halo sur un tomodensitogramme tomographique informatisé pulmonaire ont une grande spécificité mais une faible sensibilité pour diagnostiquer l’aspergillose invasive IA chez les patients à risque de cette maladie. A notre connaissance, la relation entre Les tests de détection des OGM ont été réalisés deux fois par semaine chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans une étude prospective, des tests de détection des OGM ont été réalisés deux fois par semaine. HSCT ou avait reçu une chimiothérapie d’induction et / ou de consolidation Un scanner pulmonaire était réalisé une fois par semaine Les infiltrats étaient définis comme des signes majeurs ou mineurs IA a été classé comme prouvé, probable ou possible, conformément à la définition de l’Organisation Européenne de Recherche et traitement des infections fongiques invasives liées au cancer Cooperat Nous avons analysé des épisodes d’infection chez des patients recevant une greffe allogénique de HSCT, chez des receveurs autologues de greffe et chez des receveurs de chimiothérapie d’induction et / ou de consolidation. Un total d’épisodes sans IA, épisodes avec IA possible, et des épisodes avec IA probables ou prouvés ont été identifiés Des signes pulmonaires mineurs ont été détectés par CT dans les épisodes%, et les principaux signes pulmonaires ont été détectés par tomodensitométrie dans les épisodes% Les analyses univariées et multivariées n’ont révélé aucune association significative entre la détection des OGM Signes par CT Une association significative a été trouvée entre les niveaux d’OGM et la réception de pipéracilline-tazobactam. Les résultats des tests GM n’étaient pas positifs avant que les principaux signes ne soient observés sur les images tomodensitométriques. changez par CTConclusions Nous montrons que la détection de GM par L’EIA ne précède pas la détection des lésions majeures par tomographie pulmonaire. En clinique, la décision d’administrer un traitement anti-moisissure doit être basée sur la détection de nouveaux infiltrats pulmonaires sur CT réalisée au début de l’infection, plutôt que sur les résultats d’EIA.

Les infections invasives à la moisissure augmentent chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques Des cas d’aspergillose invasive IA aussi élevée que% ont été rapportés, avec des taux de mortalité allant jusqu’à Les normes d’or pour le diagnostic d’IA sont positives. un échantillon obtenu à partir d’un site stérile ou la détection d’hyphes par examen histopathologique ou cytopathologique d’un échantillon de biopsie La tomodensitométrie thoracique séquentielle est une méthode standard utilisée dans le diagnostic de IA Les lésions IA précoces sont de petites zones rondes et denses typiquement localisées à la périphérie du poumon et augmentation de la taille au cours du temps Un signe de halo sur un scanner a été rapporté comme le premier signe fiable d’infection, avec une spécificité élevée% mais une faible sensibilité% La formation de cavitation ou de croissant l’évolution de la maladie et sont généralement notées après la récupération de la moelle osseuse Récemment, des tests en série pour la détection de l’antigène GM galactomannane a été proposé comme un outil de dépistage pour le diagnostic de l’IA Alors que les études initiales ont montré des sensibilités et des spécificités élevées pour le test GM , des études prospectives ultérieures impliquant principalement des populations de patients atteints de malignité hématologique ont montré des spécificités de% -% [, -] Pour normaliser les diagnostics IA pour la recherche clinique, un système d’évaluation qui classe les cas possibles, probables et prouvés sur la base de critères cliniques, radiologiques et microbiologiques incluant les résultats des tests GM a été établi par un panel d’experts de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer – Groupe coopératif contre les infections fongiques invasives et du Groupe d’étude sur les mycoses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses EORTC-MSG Cependant, le système d’évaluation n’a pas été évalué. , les patients à risque de développer une EI qui ne répondent pas à une antibiothérapie à large spectre et qui ont subi une tomodensitométrie thoracique. Une étude qui a évalué les temps de détection de GM par ELISA et d’infiltrats pulmonaires par tomodensitométrie a montré que l’IA pouvait être diagnostiquée en détectant la durée moyenne d’un GM circulant. des jours avant le diagnostic par d’autres moyens Cependant, cette étude était limitée aux patients ayant récemment subi une greffe allogénique de cellules souches, et les tomodensitogrammes étaient uniquement réalisés chez des patients suspectés d’infection fongique invasive. Le but de notre étude de cohorte était de analyser le moment d’apparition des lésions pulmonaires sur les images CT obtenues hebdomadairement et le temps de détection des OGM en séries d’échantillons sériques de tous les patients admis en hématologie En particulier, nous nous sommes intéressés à savoir si les valeurs GM élevées précédaient les lésions mineures ou majeures observés sur des tomodensitogrammes de patients à risque d’influenza aviaire

Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude prospective de cohorte unique incluant tous les patients adultes admis en hématologie au CHU de Bâle, en Suisse, entre mai et septembre pour subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques ou pour recevoir un traitement par induction et Les patients ont été examinés quotidiennement pour les symptômes cliniques de l’infection. Des tests de laboratoire de routine ont été effectués chaque jour. Au début de la fièvre définie comme une température de & gt; ° C pendant le stade neutropénique, des échantillons de sang ont été obtenus pour la culture. traitement antibiotique-spectre qui a été publié avec les directives publiées a été démarré Si un patient est resté fébrile pour & gt; h, un agent antifongique c.-à-d., amphotéricine B a été ajouté au régime de traitement Lorsque les infiltrats étaient détectables par CT, bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire a été effectuée En l’absence de récupération d’un pathogène spécifique, le traitement voriconazole empirique pour l’infection à Aspergillus a commencé dans le sérum ont été effectuées deux fois par semaine en utilisant le GM EIA Platelia Aspergillus; BioRad Laboratories Un total de tests GM ont été réalisés Les résultats des tests GM ont été interprétés comme positifs lorsqu’un OD de densité optique of a été atteint lors de mesures consécutives Un scanner pulmonaire pour chaque patient a été réalisé de manière hebdomadaire ou clinique. Les tomodensitogrammes ont été évalués une deuxième fois par un radiologiste qui n’était pas impliqué dans l’évaluation primaire. Les changements observés sur les images tomodensitométriques ont été classés comme signes majeurs: halos, signes de croissant ou lésions caverneuses ou comme signes mineurs de tous les autres infiltrats. ou la mort, les épisodes d’infection pulmonaire ont été classés en termes de preuves pour les espèces invasives d’Aspergillus. Les cas d’IA ont été classés selon les définitions EORTC / MSG comme étant prouvées, probables ou possibles; Les données sur les résultats des patients ont été collectées à partir des bases de données hématologiques et catégorisées selon que le patient avait survécu sans IA jusqu’à la fin de septembre ou était décédé. Pour les patients décédés, nous avons noté si une autopsie était pratiquée Des mesures de prise en charge ont été prises Chaque patient a été hospitalisé dans une seule pièce d’une unité hospitalière équipée de filtres à particules à haute efficacité La prophylaxie antimicrobienne pendant l’hospitalisation consistait en triméthoprime-sulfaméthoxazole et mg, respectivement, fois par semaine et mg de fluconazole une fois par semaine; Les patients infectés par le virus de l’herpès simplex ont également reçu soit deux doses de valacyclovir deux fois par jour soit deux doses d’acyclovir mg / kg deux fois par jour.Analyse statistique Des analyses statistiques ont été effectuées avec SAS, version SAS Institute Deux processus de modélisation différents ont été adoptés pour l’analyse des données. un modèle univarié avec PROC GENMOD SAS Institute et utilisé une distribution binomiale avec un lien logit Pour permettre des observations multiples associées au même patient, le modèle a été recalculé, intégrant les mesures qui ont été faites plus d’une fois pour produire le modèle multivarié ie Nous avons utilisé une matrice de corrélation / covariance non structurée pour permettre un paramétrage direct en termes de variances et de covariances. La covariance explicative primaire d’intérêt CT a été ajoutée au modèle. les deux occasions Collett pro cédure a été utilisée pour construire le modèle, bien qu’aucune covariable autre que l’utilisation de pipéracilline-tazobactam P-T n’ait été statistiquement significative pour l’inclusion P & gt; Les facteurs de confusion potentiels âge et sexe ont ensuite été introduits dans le modèle Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les patients qui étaient et les patients qui n’étaient pas traités avec des valeurs P-T P ont été considérés comme indiquant une signification statistique

Résultats

Population de patients Un total d’épisodes d’infection est survenu chez des patients admis dans le service d’hématologie, dont% étaient des hommes et% étaient des femmes. Les caractéristiques des patients et les maladies sous-jacentes sont résumées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients qui se sont présentés au service d’hématologie avec hémopathies malignes entre mai et septembre Tableau Tableau largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients qui se sont présentés au service d’hématologie avec hémopathies malignes entre mai et septembre Analyse des résultats de TDM thoracique, résultats des tests de détection des OGM et résultats cliniques Dans aucun des épisodes, aucun signe d’infiltrat n’a été décelé sur les tomodensitogrammes à un moment de l’hospitalisation. La tomodensitométrie a révélé des signes mineurs dans les épisodes% et des signes pathologiques majeurs dans les épisodes la forme d’un halo autour d’un infiltrat nodulaire Un total d’épisodes% a été défini comme absence d’IA, les épisodes% ont été définis comme IA possibles, et les épisodes% ont été définis comme IA probables ou prouvés, selon les critères EORTC / MSG

Table View largeTélécharger Résultats de tomodensitométrie pulmonaire, valeurs de galactomannane, traitement et issue d’épisodes d’infection chez des patients qui se sont présentés à la salle d’hématologie avec des tumeurs malignes hématologiques entre mai et septembre Voir TableauTéléchargements de tomodensitométrie pulmonaire, valeurs de galactomannane, traitement et issue des épisodes de Chez les patients qui se sont présentés au service d’hématologie avec des tumeurs malignes hématologiques entre mai et septembre Pour la semaine précédant et la semaine suivante les dates où les plus grands changements pathologiques ont été observés sur les tomodensitogrammes, les résultats des tests de détection étaient positifs. Le pourcentage de résultats positifs aux tests GM, c’est-à-dire des mesures consécutives de l’indice OD de ⩾, était le plus élevé dans les groupes de patients classés comme ayant une IA probable ou prouvée et le plus faible dans le groupe de patients a révélé la plus grande quantité de changement pathologique, les patients% w Le pourcentage de patients traités par un agent moisissant à ces dates était le plus élevé parmi ceux qui étaient classés comme ayant une plus grande probabilité d’IAA total de% des patients étaient en vie à la fin de l’étude. Trente-deux pour cent des patients sont décédés. Le taux de mortalité était le plus élevé dans le groupe de patients classés comme ayant une IA possible. patients], suivis par le groupe avec IA% probables ou prouvés [des patients] et le groupe sans IA% [des patients] Autopsies ont été effectuées pour de ces patients IA a été trouvé pour être présent chez les patients; Les intervalles entre le diagnostic clinique d’IA et l’autopsie pour ces patients étaient et semaines pour les patients considérés comme ayant une AI possible et les jours pour le patient considéré comme ayant une IA probable. Autopsie a été réalisée chez des patients qui avaient été classés comme ayant une AI possible pendant leur hospitalisation et décédés avant la fin de l’étude. Chez ces patients, l’AI était histologiquement prouvée; IA n’a pas été trouvé chez les autres patientsTemporel séquence des résultats positifs des tests GM et des signes pathologiques sur les tomodensitogrammes Pour étudier la relation entre la détection de GM et le plus grand changement pathologique sur CT scan, nous avons analysé les épisodes pour comparer les résultats des tests GM avec Images tomodensitométriques révélant des résultats pathologiques Parmi les épisodes dans lesquels des signes mineurs ont été observés, les résultats des tests GM étaient négatifs pendant l’ensemble de l’épisode infectieux dans les cas%; dans les cas%, les résultats des tests GM étaient positifs au moment où le plus grand changement pathologique a été révélé par CT Dans les épisodes restants, un résultat positif au test GM a été observé en% avant une lésion apparaissant sur un scanner et un test GM positif Les résultats apparaissaient dans les cas% seulement après l’apparition des signes radiologiques sur les tomodensitogrammes. De l’intérêt,% des patients présentaient des signes importants de tomodensitométrie pulmonaire et aucun résultat positif au test GM pendant l’infection. Tous les patients étaient traités avec des antifongiques et une régression des nodules pulmonaires Chez les patients, la lésion a été enlevée chirurgicalement, et l’alvéolite non spécifique a été diagnostiquée histologiquement. Les résultats de culture sont restés négatifs. Le résultat pour tous les patients était favorable à la fin de l’étude Pour les patients%, les résultats étaient positifs en même temps que les signes pathologiques en tomodensitométrie, et pour les patients%, les résultats des tests GM étaient positifs seulement après que les lésions étaient déjà apparues sur les tomodensitométries. Cependant, ce patient a été réhospitalisé juste une semaine après un épisode où les premiers signes majeurs sont apparus sur les tomodensitogrammes, et par la suite, les valeurs de DO ont augmenté à & gt; Corrélation du galactomannane. antigénémie, traitement PT et infiltrats pulmonaires Des taux élevés d’antigènes GM circulants résultant de l’administration de PT ont été récemment décrits dans la littérature Dans les épisodes d’infection%, un traitement antibiotique par PT a été administré au moment où les plus grands changements pathologiques L’analyse des patients selon les résultats des tests GM positifs ou négatifs et la réception de PT L’analyse des patients qui n’ont pas reçu PT a révélé que les résultats pulmonaires pour le groupe avec des résultats positifs ne sont pas significativement différents de ceux pour le groupe avec résultats négatifs du test GM P =, par le test exact de Fisher En outre, aucune différence significative entre pat Les patients non traités par P-T ont été observés en ce qui concerne la présence ou l’absence de tout infiltrat pulmonaire P =, par le test exact de Fisher

Tableau View largeTélécharger la diapositive Comparaison des résultats des tests GM galactomannane et pulmonaire chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques qui recevaient ou non de PT pipéracilline-tazobactam au moment où le plus grand changement pathologique a été détecté par CTTable View largeTéléchargement Comparaison des résultats des tests GM galactomannaniques et pulmonaires Les résultats de tomodensitométrie pour les patients atteints de malignité hématologique qui recevaient ou non PT pipéracilline-tazobactam au moment où le plus grand changement pathologique a été détecté par CTFactors révélé par les analyses univariées et multivariées d’être associés à des résultats positifs de tests GM Univarié et analyses multivariées ont été effectuées pour Dans les analyses univariées et multivariées ajustées en fonction de l’âge et du sexe en analyse univariée seulement et en fonction de l’utilisation du TP, les signes majeurs et mineurs sur les tomodensitométries n’étaient pas significativement associés à des tests GM positifs. L’âge et le sexe n’influençaient pas substantiellement les estimations de l’association entre les résultats de tomodensitométrie et les résultats des tests GM dans les analyses multivariées, c.-à-d. que ces caractéristiques n’étaient pas considérées comme des facteurs de confusion. et n’ont donc pas été inclus dans le modèle multivarié final

Table View largeTélécharger des modèlesUnivariés et multivariés de facteurs associés à un résultat positif au test du galactomannaneTable View largeTélécharger des modèlesUnivariés et multivariés de facteurs associés à un résultat positif au test au galactomannane

Discussion

Nous ne pouvons pas déduire la sensibilité et la spécificité du test GM sur la base de nos résultats, car nous avons inclus tous les patients à haut risque pour IA qui ont été admis consécutivement dans le service hématologique, ce qui reflète la situation clinique quotidienne dans notre unité. Seuls les patients avec des cas probables ou avérés de signes pulmonaires IAMajor sur les images CT ont été signalés comme le premier signe spécifique d’infection chez les patients neutropéniques [,,] Nous avons trouvé des signes majeurs dans% d’épisodes infectieux classés comme probables ou avérés. seulement en% des épisodes classés comme possibles IA Des signes mineurs étaient le plus souvent associés à des épisodes classés comme possibles AI [%] des cas, suivis d’épisodes définis comme probables ou avérés IA [%] des cas Malheureusement, des signes mineurs sur tomodensitométrie pulmonaire peut être causée par de nombreuses pathologies, y compris celles sans cause infectieuse, et ces signes ont une faible spécificité%, avec une sensibilité de% et positive et ne Valeurs prédictives gatives de% Aucune analyse univariée ou multivariée n’a montré une association entre le moment où le plus grand changement pathologique a été observé sur un tomodensitogramme et un OD EIA élevé, même à une faible valeur de coupure,% de patients pour qui un signe de halo était présent sur une tomodensitométrie avait un résultat négatif d’un test GM défini comme OD de & lt; Pendant tout l’épisode d’infection Parmi les patients présentant des anomalies anormales,% présentaient des résultats négatifs aux tests GM tout au long de leurs épisodes. L’apparition de signes mineurs sur les tomodensitogrammes a été précédée de surdosages EIA élevés seulement pour les épisodes%. , nous n’avons trouvé aucune DO EIA élevée précédant l’observation du signe halo, qui a été rapporté comme un signe précoce spécifique d’IA au stade neutropénique Les raisons de la variation des concentrations circulantes de GM pourraient inclure l’administration de composés antifongiques ou un faible fardeau Dans des modèles animaux expérimentaux, il a été montré que le traitement antifongique diminuait ou retardait la détection des OGM dans le sérum Dans plusieurs études, la prophylaxie antifongique influait sur la sensibilité du test antigénique Dans notre étude, le fluconazole prophylaxie, et le traitement a été remplacé par l’amphotéricine B ou le voriconazole si un nouvel infiltrat pulmonaire est apparu sur le scanner. ont été traités avec un agent actif de moisissure au moment où les plus grands changements pathologiques étaient évidents sur les tomodensitométries, ce qui pourrait, au moins en partie, expliquer la faible association entre les EIA élevées et les signes radiologiques. patients qui ont reçu PT et / ou d’autres β-lactamines Dans notre étude, des patients cliniquement classifiés comme n’ayant pas d’IA avaient des DO EIA consécutives de ⩾ PT thérapie chez ces patients, ce qui pourrait expliquer le faux Résultats des tests positifs Dans les analyses univariées et multivariées ajustées en fonction de l’âge et du sexe, un traitement concomitant par PT était significativement associé à une EIE élevée. On pourrait soutenir que la grande proportion de patients recevant PT dans notre étude est une limitation des résultats. une analyse limitée aux patients qui n’ont pas reçu de PT, nous n’avons pas trouvé de différence significative dans les résultats d’infiltrats pulmonaires entre le groupe avec un résultat de test GM positif s et le groupe avec des résultats de test GM négatifs Une limitation possible de notre étude est que le nombre d’épisodes d’IA probables ou prouvés parmi nos patients était petit [%] Cependant, ce nombre est comparable aux résultats rapportés dans d’autres études publiées. est que le nombre d’autopsies pratiquées pour confirmer les cas d’IA avérée était limité, car l’autopsie n’a pas été pratiquée pour tous les patients décédés. D’autre part, s’il y a un long intervalle entre la mort et l’autopsie, l’examen ne donne pas nécessairement L’un des points forts de notre étude est le grand nombre de patients à risque d’IA qui ont eu une longue phase neutropénique. Une autre force de l’étude est que nous avons effectué des tomodensitogrammes et mesuré les niveaux de GM dans des échantillons de sérum à intervalles réguliers. ont donc pu étudier la corrélation entre les niveaux de GM et les signes radiologiques sur les tomodensitogrammes longitudinalement et prospectivement. Notre étude montre que les premiers t signe d’IA possible ou IA probable ou prouvé est l’observation d’un nouvel infiltrat sur un scanner réalisé au début de la maladie, suivi d’un résultat positif au test GM, qui est nécessaire pour classer les patients selon les définitions EORTC / MSG. Dans un contexte hospitalier où la TDM peut être répétée, les cliniciens doivent ajouter à l’antibiothérapie à large spectre des médicaments ayant une activité contre les moisissures. patients sélectionnés à haut risque dès qu’une lésion nodulaire pulmonaire est détectée sur un scanner

Remerciements

Soutien financier Stiftung Forschung Infektionskrankheiten, Bâle, Suisse Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits