Interactions entre la buprénorphine et les antirétroviraux II Les inhibiteurs de la protéase Nelfinavir, Lopinavir / Ritonavir et Ritonavir

Nous avons examiné les interactions médicamenteuses entre la buprénorphine, un agoniste partiel opiacé disponible sur ordonnance pour le traitement de la dépendance aux opioïdes, et les inhibiteurs de la protéase nelfinavir NFV, ritonavir RTV, et lopinavir / ritonavir LPV / R opioïde, buprénorphine / naloxone-maintenu, immunodéficience humaine Les symptômes du retrait et de l’excès d’opiacés ont été déterminés avant et après l’administration d’IP. La pharmacocinétique de l’IP a été déterminée et comparée entre les participants dépendants des opiacés et les témoins sains. participants n = par PI L’administration de RTV, mais pas de NFV ou de LPV / R, a entraîné une augmentation significative de la surface de buprénorphine sous la courbe concentration-temps ASC Symptômes d’excès d’opiacés, cependant, n’ont pas été observés La buprénorphine n’a eu aucun effet significatif sur PI AUC Les ajustements des doses de buprénorphine ou de NFV, de LPV / R ou de RTV ne sont pas susceptibles de être nécessaire lorsque ces médicaments sont administrés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes et de la maladie à VIH

L’adhésion aux traitements médicaux chez les utilisateurs de drogues injectables est souvent médiocre Malgré le grand nombre de toxicomanes infectés par le VIH, la multithérapie est fréquemment sous-utilisée dans cette population, en raison des difficultés à obtenir une adhérence suffisante pour maintenir la suppression virale Cependant, il a été possible de faire participer avec succès de nombreux toxicomanes aux soins cliniques du VIH dans le cadre des programmes de traitement de la toxicomanie et des consultations externes flexibles. Le traitement anti-drogue facilite le traitement du VIH chez cette population les toxicomanes semblent être similaires à ceux des autres populations , et les données abondantes indiquent que le taux de progression de la maladie peut être ralenti chez les utilisateurs de drogues injectables par des interventions médicales Il est également clair que le VIH et la toxicomanie chez les utilisateurs de drogues injectables est souvent compliquée par l’exposition à plusieurs doses quotidiennes de drogues illicites, comme l’héroïne et la cocaïne administré par auto-injection, en plus d’autres drogues, ainsi que par l’existence de taux élevés de comorbidités, en particulier l’hépatite C Les soins cliniques optimaux de cette population nécessitent un traitement à la fois de la toxicomanie et du VIH. le choix de ces personnes a traditionnellement été la méthadone; Cependant, il a été démontré que l’administration concomitante de méthadone et de plusieurs antirétroviraux était associée à des effets indésirables cliniquement significatifs . Notre groupe de recherche a décrit les interactions entre la méthadone et le nelfinavir NFV, le ritonavir RTV et le lopinavir / ritonavir LPV / R Il a été démontré que la NFV diminue significativement l’exposition à la méthadone chez les patients qui reçoivent des doses cliniques standard coadministrées de ces médicaments, bien que la plupart des patients recevant un traitement concomitant ne présentent pas de symptômes de sevrage aux opiacés. patients atteints de concentrations plasmatiques minimales de méthadone dans la fourchette inférieure des concentrations plasmatiques thérapeutiques La buprénorphine s’est récemment avérée être équivalente à la méthadone dans le traitement des patients dépendants aux opiacés Aux États-Unis, la buprénorphine est commercialisée sous forme sublinguale de buprénorphine / naloxone: Naloxone a été ajouté t o La buprénorphine dans un comprimé combiné pour prévenir le recours aux injections par les utilisateurs de drogues injectables opioïdes La naloxone est mal absorbée par voie sublinguale et ne modifie pas les effets agonistes de la buprénorphine opioïde Compte tenu des interactions médicamenteuses indésirables observées entre la méthadone et plusieurs inhibiteurs de la protéase. Par exemple, les programmes de traitement d’entretien à la méthadone, il est intéressant de savoir si les interactions médicamenteuses identifiées entre la méthadone et les médicaments antirétroviraux s’étendent à la buprénorphine si la buprénorphine était associée à la prise de buprénorphine. avec moins d’interactions avec les médicaments anti-VIH, comparés à ceux associés à la méthadone – en particulier ceux conduisant au sevrage aux opiacés – son utilisation dans le traitement des patients dépendants aux opioïdes atteints de VIH pourrait être associée à une plus grande adhésion aux schémas cliniques et à une amélioration clinique. Les objectifs de la présente étude sont les suivants: déterminer si la pharmacocinétique de la buprénorphine, administrée par voie sublinguale sous forme de buprénorphine / naloxone, est affectée par l’administration concomitante des médicaments IP, NFV, RTV et LPV / R; déterminer si la pharmacocinétique de ces IP est affectée par l’administration concomitante de buprénorphine; et pour déterminer si des effets pharmacodynamiques cliniquement significatifs ou des toxicités se produisent lorsque la buprénorphine / naloxone est administrée simultanément avec ces IP.

Méthodes

Procédures

Chacune des études PI incluait buprenorphine / naloxone-maintenu / mg par jour, individus sublinguaux et participants témoins LPV / R ou RTV ou NFV sans dépendance aux opioïdes. L’étude était ouverte et comprenait à la fois une composante intra-sujet, qui examinait l’effet de l’administration de PI mg de NFV deux fois par jour pendant plusieurs jours, mg de RTV deux fois par jour pendant plusieurs jours, ou / mg de LPV / R deux fois par jour pendant plusieurs jours sur la disposition de la buprénorphine; et une composante entre les sujets, qui a examiné l’effet de la buprénorphine sur la disposition des IP. La conception de l’étude a été décrite ailleurs Les personnes admissibles ont fourni un consentement écrit, volontaire et éclairé conformément aux protocoles approuvés par le conseil d’établissement. Les participants dépendants ont reçu gratuitement un traitement buprénorphine / naloxone pour leur dépendance aux opioïdes et ont reçu une compensation monétaire pour leur participation aux études pharmacocinétiques. Les participants au contrôle ont reçu une compensation monétaire pour leur temps et effort dans le protocole d’étude. par clinicien Note Objective Opiate Withdrawal Scale; gamme d’échelle, -; les scores ⩾ indiquent des symptômes modérés de sevrage et de déficience cognitive par l’utilisation de l’examen d’état mini-mental pour l’échelle d’échelle des participants dépendants aux opiacés, -; scores & lt; indiquer une déficience cognitive Des symptômes défavorables ont été enregistrés pour tous les participants, en utilisant une liste de contrôle des symptômes défavorables ASC qui a demandé un large éventail d’expériences défavorables, y compris les changements dans l’énergie, les symptômes gastro-intestinaux, les troubles génito-urinaires et autres troubles somatiques. gravité sur une échelle ordinale, absente; doux modéré , sévères [score total maximum possible,] Ces évaluations ont été évaluées au départ, après stabilisation avec la buprénorphine avant l’administration antirétrovirale et à la fin de la période d’administration de l’IP et ont été évaluées chez les sujets témoins avant et après l’administration du PI.

Dosages biochimiques

Les concentrations de buprénorphine et de métabolite ont été déterminées par chromatographie liquide – ionisation par électronébulisation – spectrométrie de masse en tandem, comme cela a été décrit ailleurs Les concentrations d’IP ont été quantifiées en utilisant un essai de chromatographie liquide haute performance simultanée

Analyse pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine, de la norbuprénorphine, de la buprénorphine-glucuronide, de la norbuprénorphine-glucuronide, du NFV, du métabolite actif du NFV, du LPV et du RTV ont été déterminés de manière appropriée pour chaque participant pharmacocinétique de la buprénorphine. Les paramètres pharmacocinétiques de l’IP ont été déterminés après l’administration des inhibiteurs de la protéase / naloxone comme décrit pour les individus maintenus par la buprénorphine / naloxone. L’aire -h sous la courbe concentration-temps AUC-, concentration plasmatique minimale Cmin, concentration plasmatique maximale Cmax, temps de Cmax Tmax, et buprénorphine sublinguale ou clairance NFV, LPV et RTV orale Cl / F ont été déterminées en utilisant le module d’analyse non compartimentale du logiciel WinNonLin Professional, version Pharsight. métabolites, Cl / F a été calculé sur la base de l’adm dose injectée du composé parent Le terme F représente ainsi la fraction de la molécule mère qui est finalement convertie en métabolite. Aux fins de l’analyse non compartimentale, les concentrations médicamenteuses inférieures à la limite de quantification ont été exprimées comme la moitié de la limite. ont été résumés et affichés par période de traitement Les résultats urinaires ont été calculés en pourcentage de la dose journalière, avec une conversion molaire pour les métabolites:% de la dose journalière = poids moléculaire de la buprénorphine poids moléculaire de la métabolite – dose quotidienne : quantité dans l’urine AUC–

analyses statistiques

Les calculs de la taille de l’échantillon et l’analyse statistique de la présente étude ont été décrits ailleurs . En bref, le test t apparié de Student a été utilisé pour tester la signification des différences de paramètres pharmacocinétiques pour les analyses intra-sujet de la buprénorphine. Comparaison entre les valeurs de Tmax Les différences de paramètres pharmacocinétiques pour les IP dans les groupes témoins versus les groupes traités par buprénorphine / naloxone ont été obtenues en utilisant le test de Kruskal-Wallis ou, pour Tmax, le test de Mann-Whitney A La différence a été considérée comme statistiquement significative si des comparaisons P-tail des caractéristiques des sujets ont été faites par une analyse de variance à un seul facteur.

Résultats

Participants à l’étude

Un total de personnes a participé à chacun des protocoles d’IP entrepris dans la présente étude. Pour chaque IP étudié, les participants dépendants aux opioïdes qui recevaient une dose sublinguale quotidienne stable de buprénorphine / naloxone / mg et qui étaient par ailleurs en bonne santé physique et sans les troubles mentaux actuels autres que les troubles liés à la consommation complétaient l’étude Pour chaque IP, les participants du groupe témoin, appariés selon l’âge, le sexe et le poids, ont terminé les études pharmacocinétiques. Les caractéristiques démographiques des participants à l’étude sont énumérées dans le tableau. différences d’âge, de race, de poids ou de sexe Les participants dépendants aux opioïdes ont reçu une dose stable de buprénorphine / naloxone pendant au moins des semaines avant l’étude. Sur la base de l’évaluation clinique, les participants dépendants des opioïdes ont été stabilisés avec une stabilisation définie comme un manque d’opiacés. symptômes de sevrage, cessation de la consommation d’opiacés et cessation de l’usage d’opiacés tel que déterminé par L’utilisation concomitante de médicaments dans cet échantillon était rare et incluait seulement l’hydrochlorothiazide chez les patients du groupe sous buprénorphine-RTV, l’hydrochlorothiazide étant utilisé pour une hypertension par ailleurs bien contrôlée, car il est administré par voie rénale. excrété et ne modifierait pas la pharmacocinétique des médicaments à l’étude L’abus de substances autres que les opioïdes était courant, tant dans le groupe buprénorphine / naloxone que dans le groupe témoin, l’abus de cocaïne étant le plus répandu, suivi par l’abus de cannabis chez les participants opioïdes et l’alcool. abus aucun participant n’a rencontré les critères diagnostiques pour la table de dépendance à l’alcool Le tabagisme modéré était courant chez les participants à la buprénorphine / naloxone et chez les participants témoins, mais l’utilisation quotidienne rapportée par tous les participants était & lt; L’utilisation de drogues injectables était courante chez les participants dépendants aux opioïdes,% -%, l’insufflation nasale étant la voie d’administration préférée chez les participants dépendants aux opioïdes restants. Les tests sérologiques ont montré que% des opioïdes- les participants dépendants de l’étude buprénorphine-NFV et buprénorphine-RTV étaient atteints d’hépatite C, bien qu’aucun participant de l’étude buprénorphine-LPV / R et aucun participant témoin n’ait eu de signe de tableau aigu de l’hépatite C

Tableau Caractéristiques des participants à l’étude, par groupe d’étude Nelfinavir Lopinavir / ritonavir Ritonavir Caractéristique Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Âge, années ± ± ± ± ± Poids, kg ± ± ± ± ± ± Buprénorphine / naloxone dose, mg / jour / NA / NA / NA Sexe féminin, non Race, non Afro-américain Blanc Hispanique Mélange Consommation de substances, non dépendance aux opioïdes Abus de cocaïne Abus de cannabis Abus d’alcool Injection usage de drogues, non% SO NA NA Usage de la nicotine Paquets / jour ± ± ± ± ± Années totales tabagisme ± ± ± ± ± VHC positif, non% Concentration d’AST, b U / L Avant l’administration ± ± ± ± ± ± Après administration ± ± ± ± c ± ± ALT, b U / L Avant l’administration ± ± ± ± ± Après l’administration ± ± ± ± d ± ± Effets indésirables, score ASC Avant administration ± ± ± ± ± Après l’administration ± ± ± ± ± ± Nelfinavir Lopinavir / ritonavir Ritonavir Caractéristique Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Avec buprénorphine / naloxonea n = Témoin n = Âge, années ± ± ± ± ± ± Poids, kg ± ± ± ± ± ± dose de buprénorphine / naloxone, mg / jour / NA / NA / NA Sexe de la femme, pas de race, pas de syndrome d’utilisation de la substance mixte hispanique blanche afro-américaine, sans dépendance aux opioïdes Abus de cocaïne Abus de cannabis Abus d’alcool Consommation de drogues injectables, non% SO NA NA Utilisation de nicotine Paquets / jour ± ± ± ± ± Nombre total d’années fumeurs ± ± ± ± ± VHC positif, non% Concentration AST, b U / L Avant l’administration ± ± ± ± ± ± après administration ± ± ± ± c ± ± concentration d’ALT, b U / L avant administration ± ± ± ± ± après administration ± ± ± ± d ± ± symptômes indésirables, score ASC Avant administration ± ± ± ± ± après administration ± ± ± ± ± ± REMARQUE Les données sont en moyenne ± erreur-type, sauf indication contraire ALT, alanine aminotransférase; ASC, Liste de contrôle des symptômes indésirables; AST, aspart ateaminotransférase; VHC, hépatite Cvirus; NA, non applicable Traitement d’entretien à base de bisprénorphine / naloxone Gamme normale, -U / LcP = dP = View Large

Interaction entre la buprénorphine et les IP

Effet du NFV sur la buprénorphine

Les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine avant et après l’administration de NFV sont présentés dans le tableau. La figure représente graphiquement les concentrations de buprénorphine; le métabolite actif, la norbuprénorphine; et les métabolites conjugués buprénorphine – glucuronide et norbuprénorphine – glucuronide, sur une période de dosage de -h. L ‘administration concomitante de NFV et de buprénorphine pendant quelques jours a eu peu d’ effets sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de ses métabolites. mais seule la diminution de la Cmax était statistiquement significative. Les augmentations du Tmax pour la norbuprénorphine, la buprénorphine – glucuronide et la norbuprénorphine – glucuronide étaient statistiquement significatives mais cliniquement sans conséquence. En accord avec les effets minimes du NFV sur la disposition de la buprénorphine, aucune modification significative n’a été observée. de la buprénorphine et de ses métabolites retrouvés dans l’urine au cours de l’intervalle posologique, et il n’y a pas eu de changements significatifs dans les valeurs respectives de la clairance rénale.

Tableau Effet du NFV du nelfinavir sur les métabolites de la buprénorphine et de la buprénorphine Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de NFV Valeur après l’administration de NFV P Buprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± NS Norbuprenorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Buprénorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, – – Norbuprénorphine– glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de NFV Valeur après l’administration de NFV P Buprenorphine AUC -, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cm Cm ax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± NS Norbuprenorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – Norbuprenorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NOTE Les données sont moyennes ± SE pour les participants qui ont participé à les deux sessions, à l’exception du temps de concentration maximaleTmax, pour lequel la gamme médiane de données est testée pour déterminer les Pvalues ​​pour tous les paramètres sauf Tmax, pour lequel le test de Wilcoxon a été utilisé AUC-, -h zone sous la courbe concentration-temps; Cmax , concentration maximale inplasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView Large

Figure View largeTélécharger slideEffet du nelfinavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide DFigure View largeTélécharger le graphiqueEffet du nelfinavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide DBuprénorphine / les participants maintenus à la naloxone ne présentaient aucun signe de symptômes de sevrage aux opiacés avec coadministration du NFV. Objectif Score d’Echelle de Retrait des Opiacés ± SE: avant administration de NFV, ±; après l’administration de NFV, ±; P valeur non significative, et aucun déficit cognitif n’a été détecté. Mini-Mental State Examination score ± SE: avant administration NFV, ±; après l’administration de NFV, l’administration de NFV chez les participants buprenorphine / naloxone-maintenus ou témoins n’a pas eu d’effet significatif sur l’activité enzymatique hépatique aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase tableau Les symptômes indésirables étaient peu fréquents et d’intensité minime groupe buprénorphine / naloxone-maintenu: avant administration NFV , ±; après l’administration de NFV, ±; groupe témoin: avant l’administration de NFV, ±; après administration de NFV, ± [les données sont le score ASC moyen ± SE; Les symptômes indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous buprénorphine / naloxone étaient la constipation et l’augmentation de l’appétit, chacun diminuant de façon non significative avec l’administration de NFV. Les symptômes augmentaient de façon non significative avec l’administration de NFV: céphalées, nausées, somnolence, , et retard de l’orgasme Les participants au contrôle ont rapporté une augmentation significative de la diarrhée moyenne score ASC ± SE: avant l’administration de NFV; après l’administration de NFV, ±; P = et une augmentation non significative de la bouche sèche, alors que le symptôme de « mauvaise mémoire » a diminué de façon non significative après l’administration de NFV

Effet du RTV sur la buprénorphine

L’administration de RTV à des participants à l’étude sous buprénorphine / naloxone a été associée à une augmentation significative de l’ASC-P de la buprénorphine, ce qui représente une augmentation de ~% de l’ASC et du tableau de la buprénorphine moyenne. une tendance à l’augmentation de la Cmax, d’une moyenne de ng / mL à ng / mL P = L’ASC de la norbuprénorphine a également augmenté significativement P =, alors que l’élimination a diminué significativement P = RTV n’a pas d’effet significatif sur la buprénorphine – glucuronide ou norbuprénorphine – glucuronide concentration RTV produit des augmentations dans les quantités de buprénorphine et tous ses métabolites qui ont été récupérés dans l’urine, avec la plus forte augmentation se produisant dans la récupération de la buprénorphine; cependant, aucune des augmentations n’a atteint les données de signification statistique non affichées

Figure Vue largeDownload slideEffet du ritonavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine-glucuronide C et la norbuprénorphine-glucuronide DFigure View largeTarticle de téléchargementEffet du ritonavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine-glucuronide C et la norbuprénorphine-glucuronide D

Tableau Effet du ritonavir RTV sur les métabolites buprénorphine et buprénorphine Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration du RTV Valeur après l’administration du RTV P Buprénorphine ASC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± Norbuprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – Cmin, ng / mL ± ± Buprénorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Norbuprenorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de RTV Valeur après l’administration de RTV P Buprenorphine AUC-, ng · H / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± Norbuprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – Cmin , ng / mL ± ± Buprénorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Norbuprénorphine – glucuronide ASC -, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS NOTE Les données sont moyennes ± erreur-type pour les participants qui ont participé aux deux séances, avec le exception du temps de concentration maximale Tmax, pour lequel les données sont la gamme médiane Le test t apparié de Student a été utilisé pour déterminer les valeurs P pour tous les paramètres sauf Tmax, pour lequel le test de Wilcoxon a été utilisé AUC-, -h aire sous la courbe de concentration-temps; Cmax, concentration maximale dans le plasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, non significatif L’administration de LargeRTV chez les participants à l’étude sous buprénorphine / naloxone n’a pas été associée à des symptômes de sevrage aux opiacés. Objectif Score d’échelle de sevrage aux opiacés: avant l’administration de RTV; après l’administration de RTV, ou cognition altérée signifie Mini-Mental State Examination score ± SE: avant l’administration de RTV, ±; après administration de RTV, l’administration de RTV n’avait pas d’effet significatif sur l’activité enzymatique hépatique aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase chez les participants maintenus par la buprénorphine / naloxone ou le groupe témoin. Les symptômes indésirables étaient peu nombreux et de faible gravité groupe buprénorphine / naloxone: avant RTV administration, ±; après l’administration de RTV, ±; groupe témoin: avant l’administration de RTV, ±; Pour les patients sous buprénorphine / naloxone, les symptômes indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une augmentation de l’appétit et de la constipation, qui n’ont pas changé significativement avec l’administration de RTV. Des symptômes indésirables ont été signalés Parmi ceux qui ont été signalés, mentionnons les maux de tête, la diarrhée, la raideur musculaire et l’augmentation de l’appétit, mais la sévérité de ces symptômes était minime. Aucun changement statistiquement significatif de la gravité des symptômes

Effet du LPV / R sur la buprénorphine

L’administration de LPV / R à des patients sous buprénorphine / naloxone n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la buprénorphine, sauf pour une augmentation du Tmax sans importance clinique et l’administration de LPV / R était associée à une diminution significative de la norbuprénorphine Cmax, une diminution non significative de l’ASC-norbuprénorphine, et une augmentation correspondante de la norbuprénorphine Cl / F figure B et tableau L’AUC- moyenne de la buprénorphine-glucuronide a plus que doublé le chiffre C et le tableau bien que l’effet ne soit pas statistiquement significatif, en raison de la SD dans les résultats post-LPV / R Dans le même temps, Cl / F diminuait de% P =, et la Cmax pour la buprénorphine-glucuronide doublait approximativement P = Les concentrations de norbuprénorphine-glucuronide n’étaient pas significativement modifiées après l’administration LPV / R était vrai avec le RTV seul, la récupération urinaire était augmentée pour la buprénorphine et tous ses métabolites après l’administration du LPV / R diminution de la buprénorphine – le glucuronide était statistiquement significatif avant l’administration de LPV / R, ± ng / mL; après administration de LPV / R, ± ng / mL; P =

Figure View largeTélécharger la lameEffet du lopinavir / ritonavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine-glucuronide C et la norbuprénorphine-glucuronide DFigure View largeTarticle de téléchargementEffet de lopinavir / ritonavir sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine-glucuronide C et la norbuprénorphine- -glucuronide D

Tableau Effet du lopinavir / ritonavir LPV / R sur les métabolites de la buprénorphine et de la buprénorphine Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de LPV / R Valeur après l’administration de LPV / R P Buprenorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Norbuprenorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Norbuprenorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant LPV / R Administration Valeur après l’administration de LPV / R P Buprénorphine ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Norbuprenorphine AUC-, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± NS Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Norbuprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± NS Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS NOTE Les données sont moyennes ± SE pour les participants ayant participé dans les deux sessions, à l’exception du temps de concentration maximaleTmax, pour lequel les données sont la gamme médiane Le test t apparié de Student a été utilisé pour déterminer les valeurs P pour tous les paramètres sauf Tmax, pour lequel le test de Wilcoxon a été utilisé. courbe temporelle; Cmax, concentration maximale inplasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView L’administration de Large LPV / R chez les participants à l’étude sous buprénorphine / naloxone n’a pas été associée à des symptômes de sevrage aux opiacés. Objectif Score d’échelle de sevrage aux opiacés: avant administration LPV / R,; après administration de LPV / R, ou cognition altérée, score de Mini-Mental State Examination ± SE: avant l’administration de LPV / R, ±; après administration LPV / R, ± l’administration de LPV / R n’a pas eu d’effet significatif sur l’activité enzymatique hépatique aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase chez les participants maintenus par buprénorphine / naloxone, et les participants témoins ont montré une diminution statistiquement significative mais non significative des concentrations d’aspartate aminotransférase avant Administration de LPV / R, ± U / L; après administration de LPV / R, ± U / L; P = et alanine aminotransférase avant l’administration de LPV / R, ± U / L; après administration de LPV / R, ± U / L; P =; toutes les valeurs étaient dans la fourchette normale pour ces indices de la fonction hépatique. La fréquence et la gravité des événements indésirables étaient faibles pour tous les participants groupe buprénorphine / naloxone: avant administration LPV / R, ±; après administration de LPV / R, ±; groupe témoin: avant l’administration de LPV / R, ±; Pour les participants maintenus sous buprénorphine / naloxone, les symptômes indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: céphalées, augmentation de l’appétit, constipation, cauchemars et réveils précoces, tous ayant diminué après l’administration de LPV / R. / R administration, avec une diminution statistiquement significative du réveil précoce P = De même, chez les participants témoins, peu de symptômes indésirables ont été signalés, mais ceux qui ont été inclus maux de tête, diarrhée, nausées, bouche sèche et augmentation de l’appétit. Score ASC ± SE: avant administration LPV / R,; après administration de LPV / R, ±; P = et bouche sèche moyenne ASC score ± SE: avant l’administration LPV / R, ±; après administration de LPV / R, ±; P = ont été rapportés par les participants au contrôle

Effets de la buprénorphine sur la pharmacocinétique de l’IP

Les concentrations de NFV et de M ont été mesurées sur un intervalle de dosage de -h chez les sujets sous buprénorphine / naloxone. Aucun changement statistiquement significatif de NFV ou de pharmacocinétique de M n’a été observé par rapport aux participants témoins, sauf pour une diminution des Cmax A et B L’administration de buprénorphine / naloxone n’a eu aucun effet sur la disposition du RTV figure C et du tableau, mais a été associée à une augmentation significative de l’ASC du LPV et à une diminution de la clairance du LPV et des concentrations thérapeutiques de la buprénorphine. traitement à la naloxone

Figure Vue largeTélécharger la lameEffet de la buprénorphine sur le nelfinavir A, le M B, le ritonavir C et le lopinavir / ritonavir DFigure Agrandir l’imageDiscrétion de la buprénorphine sur le nelfinavir A, le M B, le ritonavir C et le lopinavir / ritonavir D

Tableau Effet de la buprénorphine sur les concentrations de nelfinavir, de métabolite M, de ritonavir et de lopinavir Substance, paramètre pharmacocinétique Groupe témoin Buprenorphine / groupe naloxone P Nelfinavir ASC, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax NS, μmol / L ± ± Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS M ASC -, μmol / L · h ± ± NS Cmax, μmol / L ± ± Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS ASC du ritonavir, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, μmol / L ± ± NS Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS Lopinavir ASC, μmol / L · h ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, μmol / L ± ± NS Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS Substance, paramètre pharmacocinétique Groupe témoin Buprénorphine / groupe naloxone P Nelfinavir AUC-, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax NS, μmol / L ± ± Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS M ASC -, μmol / L · h ± ± NS Cmax, μmol / L ± ± Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS Ritonavir ASC -, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, μmol / L ± ± NS Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS ASC du lopinavir, μmol / L · h ± ± Cl / F, L / h ± Cmax, μmol / L ± ± NS Tmax, h ± ± NS Cmin, μmol / L ± ± NS NOTE Les données sont les moyennes ± SE AUC-, -h aire sous la courbe concentration-temps ; Cmax, concentration maximale dans le plasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView Large

Discussion

Étant donné que cet effet n’a pas été observé avec le RTV, il pourrait s’agir d’un effet du LPV. Dans une étude d’interaction médicamenteuse portant sur l’administration de LPV / R et de méthadone, les concentrations plasmatiques de méthadone ont été significativement réduites. indiquant que la combinaison LPV / R induit le métabolisme de la méthadone. Ce résultat était probablement lié aux effets du LPV, car l’administration de RTV seul à la dose trouvée dans la combinaison LPV / R avait peu d’effet sur les concentrations de méthadone. les concentrations de méthadone après coadministration LPV / R est l’induction des enzymes CYP intestinales et, éventuellement, P-glycoprotéine, avec une réduction concomitante de la biodisponibilité de la méthadone L’absence d’effet LPV / R sur le métabolisme de la buprénorphine peut refléter la voie sublinguale d’administration, dans lequel la majorité du médicament est absorbé dans la muqueuse buccale, puis directement dans t Puisque la buprénorphine avalée est déjà faiblement biodisponible, une réduction supplémentaire de la biodisponibilité intestinale aurait peu d’impact. Cela pourrait représenter un avantage certain pour l’utilisation de la buprénorphine / naloxone dans le traitement des patients dépendants aux opiacés atteints de VIH. -dealkylation par CYPA peut avoir été équilibrée par LPV induction de glucuroconjugaison buprénorphine une voie non disponible pour la clairance de la méthadone, résultant en aucune modification nette de la clairance globale de la buprénorphine et AUC-Aucune interaction indésirable n’a été détectée lorsque la buprénorphine / naloxone était administrée en concomitance avec NFV, RTV ou LPV / R Des mesures objectives ont démontré qu’il n’y avait aucun signe de sevrage des opiacés ni aucun signe d’altération de la cognition. Aucun autre effet toxique manifeste n’a été observé et aucune modification cliniquement significative des effets secondaires observés. dans la pharmacocinétique de Ces deux médicaments ne sont apparemment pas suffisamment importants pour être cliniquement significatifs. Tous ces médicaments peuvent être administrés selon les pratiques cliniques habituelles dans le traitement de l’infection à VIH dans cette population. Traitement à la mélhadone en association avec un traitement antirétroviral [, -,,] Nos études sur les interactions médicamenteuses antirétrovirales avec la buprénorphine / naloxone ont inclus l’éfavirenz et la delavirdine , ainsi que le NFV, le RTV et le LPV / R dans la présente étude. Aucune interaction observée Le potentiel apparemment réduit d’interactions cliniquement importantes peut favoriser la buprénorphine par rapport à la méthadone pour le traitement de la dépendance aux opioïdes chez les personnes recevant ces médicaments antirétroviraux contre le VIH. Les résultats de ces études ont montré que pertinence pour l’intervention clinique L’injection de drogues est une voie importante de transmission des infections virales transmissibles par voie sanguine et est responsable de% des cas de sida aux États-Unis À l’échelle mondiale L’utilisation de drogues injectables représente un vecteur important de la transmission du VIH Le traitement complet de la dépendance aux opioïdes avec arrêt de l’utilisation de drogues injectables et traitement efficace de la maladie à VIH est un objectif clinique important dans cette population contrairement à la méthadone. disponible uniquement par le biais de programmes de traitement spécialisés et non disponible dans certaines régions, la buprénorphine est disponible sur ordonnance, ce qui permet à un seul médecin de soigner à la fois le VIH et la dépendance aux opiacés . résultats cliniques Plus précisément, la colocation de su La pharmacothérapie de la buprénorphine / naloxone pour la dépendance aux opiacés se prête aux deux contextes cliniques L’absence d’interactions médicamenteuses indésirables entre la buprénorphine et la buprénorphine. et plusieurs médicaments antirétroviraux qui peuvent produire des interactions significatives lorsqu’ils sont administrés à des patients sous méthadone sont potentiellement un avantage important du traitement par buprénorphine / naloxone de la dépendance aux opioïdes. En outre, la démonstration de concentrations thérapeutiques antirétrovirales reste dans la fourchette thérapeutique lors de l’administration simultanée buprénorphine / naloxone. des doses cliniques standard de ces médicaments sont administrées pour traiter la dépendance aux opioïdes avec la buprénorphine / naloxone ou, lorsque cela est cliniquement indiqué, la buprénorphine seule est plus simple, plus sûre et plus efficace dans le traitement des patients atteints du VIH. facilité

Remerciements

Aide financière

L’Institut national de lutte contre l’abus des drogues et les instituts nationaux de la santé (NIH) accordent le RO DA et le KO DA à EMK et accordent le RO DA au DEM; Centre de recherche clinique générale à la Virginia Commonwealth University subvention MRR du Centre national pour les ressources de recherche / NIH

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Buprénorphine et soins primaires VIH: nouvelles opportunités pour un traitement intégré», parrainé par l’Institut national sur l’abus des drogues, les National Institutes of Health, Service de santé publique, US Department of Health and Human Services

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: pas de conflits