Tuberculose après transplantation d’organes solides: incidence, facteurs de risque et caractéristiques cliniques dans le réseau espagnol RESITRA d’infection en phase de greffe

Contexte Il est nécessaire de clarifier l’incidence et les facteurs de risque de tuberculose chez les receveurs de transplantation d’organes solides ainsi que les changements dans la chronologie, la présentation clinique et le pronostic de la maladie. dans le Réseau Espagnole de Recherche sur les Maladies Infectieuses Les épisodes de TB REIPI ont été étudiés et le taux d’incidence a été calculé. Certaines variables ont été analysées, par analyse de régression de Cox, comme facteurs de risque potentiels de TBResults obstétrique. La durée du suivi était de plusieurs jours, – jours L’incidence globale de la TB était de 1 cas par patient et par an% d’intervalle de confiance [IC], – supérieur à celui de la population générale en Espagne par habitant et par an; risque relatif [RR], les cas d’incidence les plus élevés par patient et par an; % IC, – ont été observés chez les transplantés pulmonaires RR, Parmi les cas de TB,% sont survenus au cours de la première année après la transplantation et% étaient des formes pulmonaires La mortalité brute était% et la mortalité imputable était% RR; % IC, – et la réception d’une transplantation pulmonaire RR,; %, – en tant que facteurs de risque indépendantsConclusions L’incidence de la tuberculose est augmentée chez les receveurs de SOT Les facteurs de risque identifiés étaient l’âge et la réception d’une transplantation pulmonaire La mortalité imputable à la tuberculose% reste élevée

L’incidence de la tuberculose tuberculeuse chez les receveurs de SOT de transplantation d’organes solides n’a pas été bien définie Des études antérieures ont calculé la fréquence relative de la TB plutôt que son incidence De plus, la plupart des études décrivant des facteurs de risque ont été rétrospectives. L’incidence de la tuberculose parmi les bénéficiaires de SOT dépend de son incidence dans la population générale L’Espagne a un taux élevé d’incidence de la tuberculose par habitant et par an, une forte prévalence de l’infection tuberculeuse latente & gt; % et une grande activité de transplantation c’est-à-dire qu’elle possède les conditions nécessaires pour permettre à une étude de cohorte prospective d’inclure un nombre suffisant de cas pour un calcul fiable de l’incidence de TB et l’analyse de ses facteurs de risque. la présente recherche était d’étudier l’incidence de la TB et les facteurs de risque dans une cohorte prospective de bénéficiaires SOT L’analyse de cas nous a permis de détecter des changements dans la chronologie, clinique p la résentation et le pronostic de la maladie

Méthodes

Nous avons inclus toutes les transplantations dans la cohorte prospective de RESITRA de septembre à fin juin. Test cutané PPD dérivé de protéine purifiée par tuberculine Un test PPD a été réalisé dans les centres pour lesquels il était inclus dans leur protocole. induration de ⩾ mm de diamètre – h après l’administration de l’UI de la souche RT – équivalente à l’UI de tuberculine PPD Lorsqu’un patient a été trouvé positif au test PPD, il a été recommandé de subir une chimioprophylaxie prétransplantatoire avec l’isoniazide mg / Pour les diagnostics de TB, des définitions basées sur les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé ont été utilisées Un patient était considéré comme tuberculeux lorsque Mycobacterium tuberculosis était isolé par culture ou lorsque l’ADN de M tuberculosis était isolé à partir d’un échantillon clinique représentatif. ou un tissu par réaction en chaîne par polymérase Les patients pour lesquels la tuberculose a été démontrée histopathologiquement ont également été acceptés. comme atteinte pulmonaire du parenchyme pulmonaire, atteinte extrapulmonaire d’autres organes ou atteinte disséminée d’organes au moins non contigus Les patients pour lesquels la TB a été diagnostiquée sur la base d’une suspicion clinique ou radiologique pour laquelle le médecin correspondant a prescrit un traitement spécifique n’ont pas été acceptés. normalisé et prédéfini pour la cohorte e patient a été considéré comme ayant été guéri lorsque les symptômes ont disparu et qu’aucun M tuberculosis n’a été identifié dans le même type d’échantillon clinique dans lequel il avait été préalablement identifié traitement microbiologique après l’achèvement d’un traitement adéquat De même, le décès était considéré comme lié à la tuberculose en l’absence de guérison clinique et / ou microbiologique au moment du décèsCalcul de l’incidence de la TB L’incidence de la TB dans la cohorte RESITRA a été calculée en divisant le nombre de patients par le temps inclus dans la cohorte ou le nombre de jours à r isk, exprimé en nombre de cas par patient et par an Le temps d’exposition au risque pour chaque patient a été estimé comme le temps écoulé entre la transplantation et le développement de la tuberculose, le décès du patient ou la fin du suivi. à partir de l’incidence dans la population générale espagnole a été estimée à des cas par habitant et par an. Immunosuppression et prise en charge clinique L’immunosuppression et la prise en charge clinique ont été réalisées selon les protocoles de chacun des centres analysés comme facteurs de risque possibles. âge, diabète sucré, maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance rénale chronique, hépatopathie chronique, infection chronique par le virus de l’hépatite C, SOT précédent, résultat du test PPD du receveur, déséquilibre sérologique du cytomégalovirus [donneur séropositif / receveur séronégatif] et appariement HLA; type d’organe transplanté; et posttransplantation variables utilisation de cyclosporine, azathioprine, tacrolimus, sirolimus, muromonab-CD, basiliximab, daclizumab et évérolimus ainsi que des épisodes de rejet Nous n’avons pas pu analyser la valeur des signes de lésions tuberculeuses résiduelles sur les radiographies thoraciques avant la transplantation, car cette variable n’était pas inclus dans la base de données RESITRAAnalyse statistique L’incidence mondiale de la tuberculose, l’incidence de la tuberculose parmi les receveurs de SOT et le risque relatif de tuberculose ont été calculés avec des intervalles de confiance en pourcentage. Une différence a été considérée comme statistiquement significative. Les variables continues ont été exprimées soit comme des moyennes et des écarts-types pour les variables avec une distribution normale, soit comme des médianes et des fourchettes principalement pour les variables avec une distribution asymétrique. Les variables discrètes ont été exprimées. Le test t non apparié de percentagesStudent a été utilisé pour comparer la variation continue Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer des variables continues avec une distribution non normale, et le test exact de Fisher ou was a été utilisé pour comparer les proportions. Tous les tests statistiques ont été terminés et le seuil de signification statistique a été établi à P & R. ont été calculés pour les variables présentant des différences statistiquement significatives entre les patients avec et sans TB. La régression de Cox a été appliquée individuellement à chaque variable pour obtenir un RR en analyse univariée Variables statistiquement significatives P & lt; en analyse univariée ont été introduits dans un modèle multivarié au moyen de la régression logistique progressive par étapes, afin d’identifier les facteurs de risque indépendants de la TB En outre, des facteurs cliniquement pertinents avec P & lt; qui ont été considérés comme des facteurs de confusion potentiels sur la base de l’expérience et la littérature existante a été forcée dans le modèle multivarié, afin d’étudier leur effet. Les patients ont été censurés au décès ou perdus dans le logiciel SPSS de suivi, version SPSS , a été utilisé pour effectuer des calculs

Résultats

De septembre à juin, un total de bénéficiaires SOT ont été inclus prospectivement dans les receveurs de greffe de rein de la cohorte RESITRA, les receveurs de greffe de foie, les receveurs de transplantation cardiaque, les transplantés pulmonaires et les transplantés rénaux et pancréatiques. – jours Les caractéristiques générales de la cohorte sont décrites dans le tableau

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques de la transplantation d’organes solides SOT destinataires dans le RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantationTable View largeTéléchargement slideCaractéristiques des transplantations d’organes solides SOT destinataires dans le réseau RESITRA espagnol Réseau d’infection en Transplantation cohorteLatate TB infection Selon les protocoles de chaque au centre et avant la greffe, le test PPD a été réalisé pour les patients%, et le résultat a été positif pour% chimioprophylaxie prétransplantatoire avec isoniazide a été réalisée pour% des patients avec un résultat positif au test PPD Tableau décrit les données de test PPD par type de transplantation

Tableau View largeTélécharger slideAnalyse de l’infection latente de Mycobacterium tuberculosis dans la cohorte RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantation, telle que déterminée par le test tuberculinique purifié à la tuberculine Test cutané PPDTable View largeTélécharger slideAnalyse de l’infection latente par Mycobacterium tuberculosis dans la cohorte RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantation, comme déterminé par la tuberculine protéine purifiée dérivé PPD test cutanéTB fréquence et l’incidence TB a été diagnostiqué en% des bénéficiaires SOT dans le tableau de la cohorte Cette fréquence a représenté une incidence de cas par patients par an% IC, – qui était statistiquement significativement plus élevé que pour les cas de population générale espagnole par habitant et par an, l’incidence de la TB était statistiquement plus élevée parmi les bénéficiaires de SOT que dans la population générale pour tous les types de transplantation sauf les cas de cœur par patient et par an; % IC, – pour tous les autres types de transplantation, l’incidence de la population générale se situait dans les IC% pour la cohorte RESITRA. La plus grande incidence de TB a été observée pour les transplantations pulmonaires par patient et par an; % IC, -, qui était statistiquement supérieur à celui observé pour les transplantations rénales RR; % IC, – Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les incidences pour l’un des autres types de greffe

Tableau Vue largeTélécharger DiapositiveFréquence et incidence de la tuberculose dans le RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantation TableauTable Voir grandTélécharger DiapositiveFréquence et incidence de la tuberculose TB dans la cohorte RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantationBien que l’incidence de la TB parmi les bénéficiaires SOT avec un résultat positif au test PPD cas par patient et par an; % CI, – était plus élevé que l’incidence parmi ceux avec un résultat négatif par patient et par an; % IC, -, la différence n’était pas statistiquement significative RR; % IC, -Description des cas de tuberculose La répartition des cas de TB était la suivante: cas parmi les greffés du foie%, parmi les transplantés rénaux%, parmi les transplantés pulmonaires%, parmi les transplantés cardiaques%, et parmi la greffe rein-pancréas L’âge médian de ces patients était de plusieurs années, – ans

Tableau View largeTélécharger slideCases de tuberculose chez les receveurs de transplantation d’organes solides dans le RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantation cohorteTable View largeTélécharger slideCases de tuberculose chez les receveurs de transplantation d’organes solides dans la cohorte RESITRA Réseau espagnol d’infection en transplantationPour% de ces patients, pas de PPD Le résultat du test PPD était positif pour% des patients pour lesquels il a été réalisé. Seul un de ces patients a reçu une prophylaxieTB est apparu une médiane de jours après l’intervalle de transplantation, – jours des cas,% est apparu dans la première année post-transplantation Le plus souvent, la tuberculose est apparue après les troisièmes mois [%]; dans les cas%, la tuberculose est apparue au cours des premiers mois. La tuberculose pulmonaire a été observée chez les patients%; cas d’atteinte laryngée, une TB extrapulmonaire a été observée chez les patients%; cas de méningite, de spondylite et de tuberculose des voies génito-urinaires et tuberculose disséminée chez les patients% TB impliqué dans la greffe pulmonaire chez tous les transplantés pulmonaires Aucune différence n’a été observée au moment de l’apparition entre TB pulmonaire et TB extrapulmonaire ou disséminée inclusivement isoniazide pour tous les patients atteints de TB Le traitement le plus suivi était l’isoniazide, la rifampicine ou la rifabutine et le pyrazinamide et / ou l’éthambutol pendant des mois, suivi par l’isoniazide et la rifampicine ou la rifabutine [%] Ethambutol pour les patients et moxifloxacine Pour les patients%, une rifamycine n’a pas été inclus dans le régime thérapeutique; Ces patients ont été traités par l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol pendant plusieurs mois, puis par l’isoniazide et l’éthambutol ou la pyrazinamide. La ciprofloxacine a été ajoutée pour les premiers mois. Cette base de données n’a pas permis d’analyser les interactions entre traitement antituberculeux et immunosuppresseurs. n’a pas été observé La mortalité par cancer était de% cas; cependant, le décès était attribuable à la tuberculose seulement pour les patients%, receveur de greffe de foie avec méningite traité avec des médicaments, y compris rifampicine et receveur de greffe de rein avec tuberculose disséminée traitée avec des médicaments, dont aucun n’était un facteur de risque. , nous avons d’abord effectué une analyse univariée comparant les patients qui avaient TB avec le reste des patients dans le tableau de cohorte En raison de la rareté des événements dans la cohorte de l’étude, nous ne pouvions pas construire un modèle de régression logistique multivariée qui incluait seulement les principaux facteurs de risque potentiels ; Nous avons plutôt effectué une analyse exploratoire des principales variables statistiquement significatives obtenues en analyse univariée, en ajustant chaque variable pour toutes les autres variables en construisant différents modèles de régression logistique incluant un maximum de variables. Les facteurs de risque potentiels retenus dans les différents modèles étaient âge du receveur RR,; % CI, -; P = et transplantation pulmonaire RR,; % CI, -; P =

Tableau View largeDownload slideAnalyse multivariée et multivariée des facteurs de risque de tuberculose chez les receveurs de transplantation d’organes solides dans RESITRA Cohorte du réseau espagnol d’infection en transplantationTable View largeTélécharger slideAnalyse multivariée et multivariée des facteurs de risque de tuberculose chez les receveurs de transplantation d’organes solides dans le RESITRA Réseau espagnol d’infection dans la cohorte de transplantation

Discussion

La tuberculose devrait être envisagée tôt dans le diagnostic différentiel des infiltrats pulmonaires. Pour les candidats ayant des infiltrats pulmonaires, les résultats des tests PPD et de la radiographie thoracique prétransplantation ont une valeur limitée, car la tuberculose peut apparaître par la réactivation de l’infection latente dans la greffe, en particulier chez les transplantés bipulmonaires. Il serait nécessaire de valider la rentabilité de nouvelles techniques telles que la quantification de la libération d’interféron-y en réponse aux antigènes M de la tuberculose. Cellestis – pour la détection des infections latentes chez les donneurs Il faut également souligner que chez les transplantés pulmonaires dans la présente étude qui ont développé la tuberculose, les résultats des tests PPD étaient négatifs avant la greffe, et la tuberculose est apparue dans la greffe pulmonaire. l’âge du receveur s’est avéré être un facteur de risque de tuberculose, comme cela a été observé dans au moins une autre étude a prévalence de l’infection tuberculeuse latente a progressivement diminué en Espagne depuis le début de l’épidémie, probablement en raison du Cela peut expliquer pourquoi le risque de réactivation de la tuberculose est plus élevé chez les personnes âgées car il reflète la situation dans la population générale. Les recommandations actuelles de chimioprophylaxie reposent sur des antécédents de contact avec la tuberculose tuberculeuse, une tuberculose mal traitée ou une coésidence une personne avec TB active et / ou des signes de lésions résiduelles sur la radiographie thoracique du receveur es indications doivent être conservées Les variables incluses dans la base de données RESITRA nous ont empêché d’évaluer la présence de signes de lésions tuberculeuses résiduelles sur la poitrine prétransplantée Les radiographies constituent un facteur de risque Le même problème a été rencontré par des études antérieures sur les facteurs de risque e résultat du test PPD pré-implantaire était positif pour% des patients de la présente étude, un chiffre similaire à celui de nos séries précédentes. des patients avec un résultat positif au test PPD ont développé la TB, et l’un d’entre eux était un receveur d’une greffe bipulmonaire avec greffe TB Le résultat du test PPD avait une valeur de test PPD limitée et la prophylaxie à l’isoniazide ne constituait pas un facteur de risque de TB dans la présente étude, mais nous ne pouvons exclure la possibilité que ce résultat soit dû à un manque de puissance statistique. largement recommandé, a été réalisée pour seulement% des patients, alors qu’elle avait été réalisée pour% des patients pendant la période – Le test PPD n’a pas été réalisé pour% des patients avec un diagnostic de tuberculose dans la présente étude De plus, une prophylaxie a été prescrite pour moins de la moitié des patients avec un résultat positif au PPD Il est nécessaire d’insister sur l’opportunité d’effectuer le test PPD et d’administrer la prophylaxie lorsque cela est indiqué. Nous n’avons pas trouvé que la chronologie de la TB parmi les receveurs de SOT est en train de changer Bien que dans la présente étude,% des cas aient été diagnostiqués première année après transplantation au cours de la période – comparé à% pendant la période – dans l’étude préliminaire le suivi des patients dans la présente étude était beaucoup plus important, favorisant ainsi l’inclusion des formes tardives de tuberculose. Même si nous avons constaté une réduction de la mortalité brute% vs% et de la mortalité associée% vs% entre les études, le taux actuel de mortalité tuberculeuse reste très élevé. L’utilisation de la rifampicine La rifabutine a une excellente efficacité avec moins d’induction du cytochrome P, et c’est une alternative intéressante dans la population de transplantés. Parmi les patients de notre série,% ont été traités avec une rifamycine. Certaines séries ont démontré que ces médicaments peuvent être sûrs avec un contrôle rigoureux des niveaux d’immunosuppresseurs comme cela a été reconnu par les directives européennes même dans certains cas, ils ont augmenté la fréquence du rejet et de la mortalité ans la présente étude, nous n’avons pas observé de mortalité brute plus élevée chez les patients qui ont reçu une rifamycine% vs% En bref, nous avons trouvé l’incidence de TB plus élevée Néanmoins, notre étude des facteurs de risque de TB présente des limites importantes. Nous n’avons pas pu évaluer la valeur des signes de lésions résiduelles de la TB sur les radiographies thoraciques avant la transplantation et un test PPD. La plupart des patients ayant obtenu un résultat positif à la PPD ont été traités avec de la rifamycine, et l’utilisation de cette classe de médicaments n’a pas été effectuée dans de nombreux cas – bien que la positivité n’ait pas été associée à un risque plus élevé de tuberculose. associé à une mortalité plus élevée

Remerciements

Nous remercions la Société Andalouse des Maladies Infectieuses Manuel Milla pour effectuer des analyses statistiques. Soutien Financier Ministère espagnol de la Santé et de la Consommation, Institut Carlos-III de Santé, Bourse Espagnole du Réseau d’Infection en Transplantation G / Réseau Espagnole de Recherche sur les Maladies Infectieuses conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits