Inhibiteurs de la glutaminase GLS1 en tant que traitement potentiel contre le cancer

Titre de l’application: 1,3,4-Thiadiazole et leur utilisation dans Traitement du cancer Numéro de la demande de brevet: WO 2015/181539 A1Date de publication: 3 décembre 2015Priorité Application: GB 1409624.2Priorité: 30 mai 2014Inventors: Finlay, MRV; Ekwuru, C. T .; Charles, M. D .; Raubo, P. A .; Hiver, J. J. G .; Nissink, J. W. M.Assigné Société: Astrazeneca AB; SE-151 85 Siidertalje (SE) Cancer Research Technology Limited; Angel Building, 407 St. John Street, Londres, Greater London EC1 V 4AD (GB) Zone de maladie: Cancer Cible biologique: Glutaminase 1 (GLS1) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne les dérivés de 1,3,4-thiadiazole représentés généralement par la formule (I). Ces composés possèdent des activités en tant qu’inhibiteurs de l’enzyme glutaminase 1 (GLS1) et peuvent être utiles dans le traitement ou la prévention de maladies médiées par GLS1 telles que le cancer.La glutamine (acide S-2-amino-4-cabamoylbutanoïque) est le dérivé amide du glutamique. acide. C’est l’acide aminé libre non essentiel le plus abondant dans le plasma, et il est impliqué dans de nombreuses voies favorisant la croissance. Il joue un rôle important dans le processus d’oxydation du cycle de l’acide tricarboxylique (acide citrique ou cycle de Krebs), et participe à la biosynthèse des nucléotides et des acides aminés en tant que donneur d’azote. En 1927, Otto Warburg observe un taux plus élevé de l’absorption du glucose par les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales. Au cours de cette activité anormale, le pyruvate glycolytique est converti en acide lactique plutôt que de générer de l’acétyl CoA.Warburg a émis l’hypothèse que ce changement métabolique provoque le cancer; Cependant, des études récentes ont montré que ce changement métabolique est seulement le résultat de mutations oncogéniques de l’absorption du glucose et non la cause. Des études ont également montré que de nombreuses cellules cancéreuses dépendent du métabolisme de la glutamine pour la production d’énergie afin de répondre aux exigences de leur croissance accélérée et de leur prolifération. Cette dépendance fait que ces cellules cancéreuses sont sensibles aux changements des taux de glutamine exogène. Les preuves suggèrent que le catabolisme de la glutamine (glutaminolyse) joue un rôle clé dans certains types de cancer, et il est associé à des conducteurs oncogéniques connus tels que Myc.La glutamine est une amidohydrolase qui catalyse la première étape de la glutamine de la glutamine au glutamate. Il existe deux isoformes, la glutaminase 1 (GLS1) et la glutaminase 2 (GLS2), identifiées à l’origine comme les glutaminases rénales et hépatiques, respectivement. GLS1 est plus omniprésent que GLS2, et il a deux variantes d’épissage, l’isoforme de glutaminase de type rénal (KGA) et l’isoforme de glutaminase C (GAC), qui sont tous deux situés dans les mitochondries. GLS1 expression est associée à la croissance tumorale et la malignité dans un certain nombre de types de maladies. Ainsi, des inhibiteurs de GLS1 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet sont potentiellement utiles pour le traitement de différentes formes de cancer, soit en monothérapie, soit en combinaison avec d’autres agents anticancéreux. Principales classes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont décrit les 35 exemples de formule (I) ainsi qu’un grand nombre de leurs stéréoisomères comprenant les exemples représentatifs suivants: Essai biologique: (a) Essai d’activité enzymatique GLS (b) Essai d’activité cellulaire GLS (c) Essai de prolifération cellulaire GLS (d) Xénogreffe de souris Données biologiques modèles: Les données de tests biologiques suivantes ont été obtenues à partir des exemples représentatifs ci-dessus de composés de formule (I): Articles de revue récents: 1. Lukey M. J .; Wilson K. F .; Cerione R. A. Futur Med. Chem. 2013, 5 (14), 1685 – 1700. [PubMed] 2. Lu W.-Q .; Pelicano H .; Huang P.Cancer Cell 2010, 18 (3), 199 – 200. [PubMed] 3. Wise D. R .; Thompson C. B.Trends Biochem. Sci silvitra. 2010, 35 (8), 427 et # x02013; 433. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.