Schémas thérapeutiques à base d’inhibiteurs de la protéase de l’inverse de la nonucléoside et de l’inhibiteur de la protéase à base de ritonavir pour le traitement initial de l’infection par le VIH: examen systématique et méta-analyse des essais randomisé

Contexte Des études antérieures suggèrent que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse induisent une suppression virologique plus rapide, tandis que les inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir récupèrent plus de cellules CD.Methods Nous avons recherché des bases de données pour identifier des essais randomisés comparant Traitement initial NNRTI vs PI / r Une méta-analyse calculait les ratios de risque RRs ou différences moyennes MDs, selon le cas Le résultat principal était la mort ou la progression vers le SIDA Les issues secondaires étaient la mort, la progression vers le SIDA et l’arrêt du traitement. MD pour une augmentation des cellules CD à la semaine Résultats Nous avons inclus des essais avec des participants La mort ou la progression vers le SIDA s’est produite chez les participants dans le bras INNTI et dans le bras PI / r RR; % Intervalle de confiance, -; essais; n =, décès chez les participants dans le groupe NNRTI vs dans le groupe PI / r; -; essais; n =, et progression vers le SIDA chez les participants du bras NNRTI vs dans le bras PI / r; -; essais; n = Arrêt global du traitement; -; essais; n = et de la toxicité; -; essais; n = étaient comparables, mais l’arrêt dû à l’échec virologique était plus commun avec NNRTI; -; essais; n = À la semaine, il n’y avait pas de différence entre NNRTI et PI / r dans la suppression virologique RR; – ou CD récupération MD, – cellules; – aux conclusions Nous n’avons trouvé aucune différence dans les résultats cliniques et viro-immunologiques entre les traitements NNRTI et PI / r

VIH, traitement antirétroviral, inhibiteur de la protéase, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, métaanalyseL’apparition de la thérapie antirétrovirale combinée a été une percée majeure pour les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine, entraînant une réduction spectaculaire de la morbidité et de la mortalité. Dans les milieux riches en ressources, les recommandations pour la thérapie initiale recommandent les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI avec un INNTI non-INTI, un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir PI / r ou un inhibiteur de l’intégrase pour les adultes Les schémas thérapeutiques courants étant efficaces et bien tolérés, les résultats cliniques tels que la mort et le SIDA ne peuvent être évalués que dans des essais cliniques randomisés avec un très large échantillon. tailles et de nombreuses années de suivi En conséquence, la majorité des ECR qui comparent Les régimes NNRTI-IP / r ont utilisé la suppression virologique et la récupération du compte CD comme résultats de substitution , manquant de puissance statistique pour détecter les différences dans les résultats cliniques La substitution de la suppression de l’ARN VIH comme proxy pour démontrer le bénéfice clinique établi dans / et accepté par les régulateurs par la suite Cependant, ce n’est pas le cas pour les changements de numération des CD dont l’impact sur les résultats cliniques est moins clair D’une part, certaines études mais pas toutes D’autre part, les patients traités par NNRTI comme troisième médicament ont montré moins de risque de souffrir d’un échec virologique et de supprimer plus rapidement l’ARN du VIH à des niveaux indétectables dans certaines études [, ] Cependant, il reste peu clair si les différences signalées dans les résultats viro-immunologiques se traduisent en bénéfice clinique. Des résultats de plusieurs ECR ont été rapportés au cours des dernières décennies [-, -] Les résultats d’arize en utilisant la méta-analyse pourraient aider à élucider si les régimes de TARV basés sur les INNTI sont associés à différents résultats viro-immunologiques cliniques chez les individus naïfs de traitement par rapport aux régimes à base de PI / r.

Méthodes

Chercher

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane Central des essais contrôlés, MEDLINE et EMBASE pour les essais admissibles jusqu’en février. Une combinaison de mots libres et de termes d’indexation a été combinée avec la version de maximisation de sensibilité et de précision du filtre de recherche Cochrane. Nous avons recherché des articles de revue pertinents et des listes de référence des articles inclus pour des essais supplémentaires Web of Science Février a été recherché pour les articles qui ont cité les articles inclus Pour identifier les essais en cours ou non publiés, nous avons recherché les National Institutes of Health procès-verbaux Février et actes des conférences pertinentes tenues au cours des dernières années Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, Conférence internationale sur le SIDA Congrès européen de microbiologie clinique et des maladies infectieuses, et conférence Interscience sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie; jusqu’en mars

Admissibilité

Nous avons inclus des ECR dans toutes les langues, publiées ou non, impliquant des participants séropositifs naïfs de traitement qui ont été randomisés pour recevoir un squelette NRTI avec INNTI ou IP / r. Le traitement naïf a été défini comme une exposition antérieure ou absente à cART Nous avons exclu les essais qui étaient réservé aux participants pédiatriques; les médicaments plus anciens ne sont plus recommandés comme troisième médicament, à savoir les inhibiteurs de protéase non amplifiés, les gélules de saquinavir en gel mou et la delavirdine; et dont le but principal était de réduire la transmission mère-enfant chez les femmes enceintes en utilisant des schémas intermittents

Sélection d’étude

Deux investigateurs AHB, AL ont indépendamment évalué des articles pour l’inclusion d’étude Les titres et les résumés ont été d’abord examinés pour les articles inclassables Des versions pleines textes des articles potentiels ont été alors examinées pour l’inclusion finale Le désaccord a été résolu par la discussion

Extraction de données

Deux auteurs ont indépendamment extrait les données des essais inclus Nous avons recueilli des données sur les caractéristiques des essais correspondant auteur, année de publication, journal, cadre, critères d’inclusion et d’exclusion, durée de suivi, source de financement, nombre de participants, pays, âge, sexe, race, Données de l’événement, évaluateur des effets, calendrier des résultats Pour accéder aux données non publiées et résoudre les questions concernant la déclaration des données, les auteurs correspondants des essais inclus ont été contactés et invités à participer en tant que membres du groupe d’écriture

Risque d’évaluation du biais

Deux chercheurs ont évalué indépendamment chaque essai et résultat du risque de biais en utilisant l’outil Cochrane Risk of Bias Nous avons évalué les domaines suivants: génération de séquence, dissimulation d’allocation, aveuglement des participants et du personnel, aveuglement des évaluateurs d’effets dénombrements, aveuglement des évaluateurs des résultats – résultats subjectifs, p. ex. abandon du traitement en raison de la toxicité, données incomplètes sur les résultats et déclaration sélective des résultats Nous avons communiqué avec les auteurs pour obtenir des éclaircissements

Résultats

Le résultat principal était un résultat composite comprenant la mort ou la progression vers le SIDA. La progression vers le SIDA était définie comme l’apparition d’un nouveau stade ou d’un événement récurrent de stade B ou C ou stade ou condition de l’OMS. décès, progression vers le SIDA, arrêt du traitement, numération des CD et taux d’ARN du VIH Nous avons défini l’abandon du traitement comme la proportion de participants qui ont abandonné le TART auquel ils ont été randomisés, quelle qu’en soit la cause. Pour évaluer globalement les différences dans les événements indésirables et la puissance, nous avons rapporté les arrêts de traitement dus à la toxicité de la TAR et à l’échec virologique défini par l’étude, respectivement. Les résultats ont été évalués jusqu’à la fin du suivi de l’étude ou jusqu’à un moment prédéfini. trithérapie à un régime simplifié sans squelette NRTI a été autorisé par protocole d’étude In factorielle [,,] et multiarm essais, nous avons évalué les résultats combinant les bras d’essai sur la base de savoir si le troisième médicament était un NNRTI [, -] ou PI / r [,,] indépendamment de la colonne vertébrale INTI Nous avons exclu les bras d’essai dans lesquels NNRTI et PI / r n’étaient pas prescrits ou prescrit en combinaison Dans un essai où les participants pouvaient recevoir des IP non boostés et boostés , nous avons inclus des données pour un sous-groupe de participants ayant reçu un IP boosté parce que la décision de traiter ce sous-ensemble avec NNRTI ou PI / Dans la plupart des essais, des modifications de la CD ont été signalées des semaines après l’initiation de la TARc. Par conséquent, nous avons rapporté le pourcentage de participants atteignant la suppression virologique et les changements dans le nombre de CD à ce moment-là. Le seuil d’ARN VIH a été rapporté pour définir la suppression virologique dans un essai, le plus bas a été utilisé Dans certains cas, nous avons estimé la suppression virologique à partir des courbes de Kaplan-Meier dans des articles publiés parce que la plupart des essais ne Nous avons utilisé les données sur les changements moyens préférentiellement et les médianes si les moyennes n’étaient pas disponibles. Les données sur l’écart-type des variations moyennes du nombre de CD pouvaient être obtenues uniquement dans les essais; par conséquent, nous avons imputé des écarts-types semblables aux méthodes utilisées par le groupe Cochrane sur le VIH / sida

Analyses statistiques

En ce qui concerne les issues dichotomiques, la progression de la maladie, l’arrêt du traitement et la suppression virologique à la semaine, nous avons calculé les rapports de risque regroupés; NNRTI / PI / r avec% d’intervalles de confiance CI utilisant le modèle à effets aléatoires avec la méthode de Mantel-Haenszel Pour les changements CD à la semaine, nous avons calculé les différences moyennes combinées NNRTI – PI / r avec% CI en utilisant le modèle à effets aléatoires avec la méthode de la variance inverse Nous avons supposé que les essais individuels n’évaluaient pas tous le même effet d’intervention; Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour estimer les RR et les différences moyennes. Les données ont été analysées selon le principe de l’intention de traiter Les dénominateurs comprenaient tous les participants randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament sans tenir compte du traitement, de la violation du protocole ou du croisement des bras. ou la durée du suivi L’hétérogénéité a été évaluée en utilisant I ; une hétérogénéité substantielle a été définie comme ci-dessus% Un diagramme en entonnoir pour le résultat principal a été utilisé pour détecter un biais de publicationToutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Review Manager, le Nordic Cochrane Centre, Copenhague

Analyses secondaires

Pour comparer l’effet des régimes NNRTI et PI / r sur des conditions non-SIDA, nous avons estimé les RR avec% IC de décès non-SIDA dans des essais avec des informations fiables sur les causes de décès. progression vers le SIDA dans des analyses secondaires pré-planifiées limitées aux suivantes: essais utilisant l’abacavir ou le ténofovir en association avec la lamivudine ou l’emtricitabine comme squelette des INTI; essais menés dans des pays à revenu faible ou intermédiaire; des essais dans lesquels le nombre moyen / médian de cellules CD était de cellules / mm ou moins à l’entrée de l’étudeAnalyse a été faite pour exclure l’effet potentiel des médicaments NRTI toxiques et moins puissants, tels que la didanosine, la stavudine et la zidovudine sur notre résultat principal. pour déterminer si les résultats des essais étaient cohérents lorsque limités aux essais provenant des régions les plus pauvres qui portent le fardeau le plus élevé du VIH. Une analyse a été réalisée pour évaluer si les résultats étaient cohérents lorsque limités aux participants à l’étude qui ont initié un TARV avec immunosuppression sévère.

RÉSULTATS

Notre recherche de la littérature a identifié des citations, conduisant à l’inclusion d’articles Nous avons inclus des articles provenant d’autres sources, conduisant à l’inclusion d’articles liés à des essais individuels, avec un total de participants Table; Annexe supplémentaire et figure

vudine / didanosine% Ténofovir / lamivudine% Efavirenz% Nevirapine% lopinavir / ritonavir% indinavir / ritonavir Honda [S] Japon – bras INNTI – bras PI / r INNTI bras PI / r bras Asiatique wk Abacavir / lamivudine Efavirenz Atazanavir / ritonavir INCA [S] ] Italie globalement blanc global blackoverall wk Ténofovir / ritonavir Efavirenz Atazanavir / ritonavir KISSd [, S] Italie – globalf – globalf Non rapporté wk% Didanosine / lamivudine% Ténofovir / zidovudine Efavirenz Atazanavir / ritonavir LAC [, S] Espagne et Italie INNTI bras PI / bras bras INNTI bras PI / r bras INNTI bras PI / r bras Non rapporté wk Abacavir / lamivudine Efavirenz Atazanavir / ritonavir Lapadula [S] Italie – bras NNRTI- PI / r bras – INNTI – bras PI / r Non rapporté wk Tenofovir / emtricitabine Névirapine Atazanavir / ritonavir LIPOTAR [S, S] Espagne globalement blanc wk Tenofovir / emtricitabine Efavirenz Lopinavir / ritonavir Lubumbashi [, S, S] Co ngo DR – chez les hommes – chez les femmes – chez les hommes – chez les femmes noires ténofovir / emtricitabine ou Zidovudine / lamivudine Nevirapine Lopinavir / Ritonavir Martin [S] Ouganda globalement NNRTI S] États – Unis dans l ‘ensemble – blanc blanc noir asiatique ténofovir / emtricitabine Nevirapine Atazanavir / ritonavir NORTHivi [, S, S] Norvège et Suède – bras NNRTI – atazanavir / bras r – lopinavir / r – bras NNRTI – bras atazanavir / r – lopinavir / r bras bras NNRTI PI / r bras combinés Non rapporté% des participants de l’INNTI ont reçu du ténofovir / emtricitabine,% des participants du groupe atazanavir ont reçu du ténofovir / emtricitabine,% des participants du groupe lopinavir ont reçu de la zidovudine / lamivudine Efavirenz% Atazanavir / ritonavir% Lopinavir / ritonaviri OCTANE [, S] n’a pas initié de médication Pays africains – globalement – bl global Ack wk Ténofovir / emtricitabine Névirapine Lopinavir / ritonavir OCTANE [, S] a retiré son consentement Pays africains – global – global noir wk Tenofovir / emtricitabine Névirapine Lopinavir / ritonavir Phidisa II [, S] Afrique du Sud – EFVZDVddI – EFVdtTC – LPV / rZDVddI – LPV / rdTTC: EFVZDVddI EFVdtTC LPV / rZDVddI LPV / rdTTC% EFVZDVddI% EFVdtTC% LPV / rZDVddI% LPV / rTTTC Non rapporté Médiane wk; étude interrompue prématurément Zidovudine / didanosineodds ratioStavudine / lamivudinefactorielle design Efavirenz Lopinavir / ritonavir PROMOTE [S-] Ouganda – INNTI – PI / r bras NNRTI bras PI / r bras noir wk post-partum Zidovudine / lamivudine Efavirenz Lopinavir / ritonavir RIFART [S] des participants éligibles étaient un traitement expérimenté dans les centres italiens INNTI bras PI / r bras NNRTI bras PI / r bras INNTI bras PI / bras armé NNRTI: blancPI / r bras: blancf – wk tout en recevant un traitement antituberculeux s’étendant à wk chez ceux qui réussissent d Ténofovir / emtricitabine Efavirenz Lopinavir / ritonavir Sierra-Madero [S] Mexique – bras NNRTI – bras INNTI – bras INNTI – bras PI / r bras INNTI PI / r Latino wk Zidovudine / lamivudine Efavirenz Lopinavir / ritonavir SISTHER [, S-] inscrits Non inclus Non rapporté Non rapporté Non rapporté wk Ténofovir / lamivudine INNTI armZidovudine / lamivudine IP / r Efavirenz Lopinavir / ritonavir SOUTIEN [S, S] États-Unis – INNTI – PI / r bras Non rapporté INNTI bras PI / r bras INNTI bras: noir Hispanique autrePI / r bras noir Hispanique autre wk Abacavir / lamivudine Efavirenz Fosamprénavir / ritonavir Trizefale [, S] Espagne – global – global Non rapporté – wke Zidovudine / lamivudine / abacavir Efavirenz Lopinavir / ritonavir Abréviations: TC, lamivudine; dT, stavudine; ddI, didanosine; EFV, éfavirenz; IQR, intervalle interquartile; LPV / r, le ritonavir a stimulé le lopinavir; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir; SD, écart-type; ZDV, zidovudinea Les références aux essais inclus se trouvent dans l’appendice supplémentaireb Un bras recevant uniquement un INTI n’a pas été inclus dans l’analyse Trois participants randomisés ont retiré leur consentement et n’ont jamais reçu de traitement antirétroviral combiné cARTd Les bras NNRTI ont été analysés combinées Les résultats ont été évalués jusqu’à un point prédéfini le passage d’une trithérapie cART basée sur PI / r- ou NNRTI à un régime simplifié sans squelette NRTI a été autoriséf Les données sont renseignées par l’auteur, le statisticien d’essai ou le parrainage de l’essai Inclut uniquement le sous-groupe de participants chez qui la décision de traiter PI / r ou NNRTI a été fait dans le cadre de la randomisation. Un bras épargnant le squelette NRTI n’a pas été inclus dans les analysesi Les bras PI / r ont été analysés combinésVoir les participants LargeOf assignés à un régime basé sur NNRTI, ont reçu efavirenz et a reçu la névirapine Des participants assignés à un régime basé sur l’IP / r, reçu lopinav ir / r, reçu atazanavir / r, et a reçu un autre tableau PI / r et une annexe supplémentaire

Risque de biais

Tous les essais présentaient un faible risque de biais de sélection dû à la génération de séquence et à la dissimulation des attributions, excepté lorsque cela était jugé peu clair. Tous les essais utilisaient une conception ouverte, entraînant un risque élevé de biais de performance dû au manque d’aveuglement des participants et du personnel. Nous avons jugé que l’absence d’évaluation aveugle des résultats conduisait à un faible risque de biais Pour les résultats subjectifs, tels que l’arrêt dû à la toxicité, nous avons jugé que l’absence d’évaluation aveugle des résultats conduisait à un risque élevé de biais. , les essais ont utilisé un comité d’évaluation aveugle pour l’évaluation de la progression de la maladie, conduisant à un faible risque de biais pour ce résultat La majorité des essais présentaient un faible risque de biais dû à des résultats incomplets et à des résultats sélectifs. données probantes proposées par le Groupe de travail sur le classement des recommandations, de l’évaluation, du développement et de l’évaluation

Tableau Inhibiteur De La Transcriptase Nonnucléoside Inverse- Par rapport à Ritonavir-Boosted Protease Inhibitor-Based Combinaison Antiretroviral Thérapie Pour Le Traitement Initial De L’infection De Virus De L’immunodéficience Humaine Patient ou Population: Traitement -Niveau Humain Immunodéficience Humaine-Personnes Positives Inscrites Dans Des Essais Contrôlés RandomisésParamètres: WorldwideIntervention: NNRTI- Basé sur cARTComparator: Résultats de l’ICART basés sur PI / r Délai d’effet absolu Effets absolus d’étudesa% CI Effet relatif% IC Nombre de participants Études, suivi Qualité des données probantes GRADE Commentaires PI / r INNTI Différence avec INNTI Mort ou progression de la maladie par par plus par RR plus – Décès élevé par par plus par moins – RR plus – Élevé Progression par rapport au SIDA par moins par RR plus – Abandon élevé Traitement global par par plus par moins – RR plus élevé – Hétérogénéité modérée% Traitement discon étain dû à la toxicité par par plus par moins RR plus – Faible Manque d’aveuglement, CI% large et hétérogénéité% Arrêt de traitement dû à l’échec virologique par par plus par plus – RR plus – Hétérogénéité modérée% Suppression virologique à la semaine par par plus moins RR plus – Hétérogénéité modérée% Augmentation moyenne de la CD moyenne à la semaine Moyenne Moyenne Moyenne des cellules de la différence plus basse – plus élevée Élevée Mort de non-SIDA par par moins par moins – plus RR – Modérée & lt; Événements Patient ou population: Traitement-Naïf Virus de l’immunodéficience humaine-Personnes positives inscrites à des essais contrôlés randomisésParamètres: À l’échelle mondialeIntervention: Comparatif de TARc à base d’INNTI: Résultats de l’ICART basés sur PI / r Délai d’effet absolu des participants Études, suivi Qualité des données probantes GRADE Commentaires PI / r INNTI Différence avec les INNTI Décès ou progression de la maladie par par plus par RR plus – Décès élevé par par plus par moins – RR plus – Élevée Progression par rapport au sida moins par RR plus – Abandon élevé Traitement global par par plus par RR plus – Hétérogénéité modérée% Abandon du traitement en raison de la toxicité par par plus – RR plus faible – Faible Manque d’aveuglement, CI et hétérogénéité% Interruption du traitement en raison d’un échec virologique par personne e par plus – plus RR – Hétérogénéité modérée% Suppression virologique à la semaine par par plus par moins RR plus – Hétérogénéité modérée% Augmentation CD moyenne par semaine Moyenne Moyenne Différence moyenne cellules plus basse – plus élevée Mortalité non due au SIDA par par moins par moins – plus RR – Modéré & lt; Les catégories de preuves du groupe de travail GRADE sont les suivantes: Haute qualité: il est très improbable que des recherches supplémentaires changent notre confiance dans l’estimation de l’effet Qualité modérée: d’autres recherches sont susceptibles d’avoir un impact important sur notre estimation de l’effet et peuvent changer l’estimation Faible qualité: d’autres recherches sont très susceptibles d’avoir un impact important sur notre confiance dans l’estimation de l’effet et sont susceptibles de modifier l’estimation Qualité très faible: nous sommes très incertains quant à l’estimationAbbreviations: cART, traitement antirétroviral combiné; CI, intervalle de confiance; GRADE, classement des recommandations, évaluation, développement et évaluation; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP / r, inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir; RR, ratio de risquea La base des risques absolus du groupe témoin à partir des études est le risque moyen à travers les études, sauf indication contraire dans les commentaires L’intervention risque absolu et la différence est basée sur le risque dans le groupe de comparaison et l’effet relatif de l’intervention et son% CIView Large

Résultats primaires et secondaires

Parmi les essais inclus, le principal résultat de décès ou de progression vers le SIDA a été rapporté dans les essais impliquant des participants. Il n’y avait pas de différence entre les schémas thérapeutiques: les participants assignés au TARV basé sur INNTI et les participants assignés au TART basé sur PI / r sont décédés ou ont progressé AIDS RR,; % CI, -; JE, %; Figure A Diagramme en entonnoir Annexe Annexe Figure pour notre résultat primaire n’a montré aucune preuve de biais de publication Les données sur le décès toutes causes ont été rapportées par des essais impliquant des participants Nous n’avons trouvé aucune différence entre NARTI et PI / r-based bras et les participants dans le bras PI / r sont morts pendant le suivi RR,; % CI, -; JE, %; Figure Les données sur la progression vers le SIDA ont été rapportées dans les essais avec les participants Les deux schémas ont été associés à des résultats comparables Un total de participants dans le bras INNTI et les participants dans le PI / r ont développé une condition définissant le SIDA pendant le suivi RR; % CI, -; JE, %; Figure

Figure Vue grandDownload slideDeath ou progression vers le SIDA Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseFigure View largeTélécharger le slideDeath ou progression vers le SIDA Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéase

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveAll-causes décès Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseFigure View largeTélécharger la diapositiveAll-cause death Abbreviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéase

Figure Vue largeDownload slideProgression to AIDS Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseFigure View largeTélécharger la diapositiveProgression to AIDS Abréviations: IC, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de protéaseNous avons obtenu des données sur l’arrêt global du traitement à partir d’essais avec des participants L’arrêt général du traitement, y compris les changements, a été fréquemment rapporté; des participants à l’essai% ont cessé de prendre leur médicament pendant le suivi Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les TARV à base de NNRTI et de PI / r en ce qui concerne l’interruption du traitement RR; % CI, -; JE, %; Annexe supplémentaire Figure Cependant, il y avait une hétérogénéité substantielle dans les résultats entre les essais Vingt et un essais avec des participants ont rapporté l’arrêt dû à la toxicité et ont donné des résultats similaires RR; % CI, -; JE, %; Annexe Annexe Figure Pour le risque d’arrêt du traitement en raison d’un échec virologique, des données ont été rapportées dans des essais avec des participants, et l’arrêt était plus fréquent parmi ceux assignés aux INNTI que parmi ceux assignés à PI / r RR; % CI, -; P =; JE, %; Dix-huit essais avec des participants ont rapporté une suppression virologique quelques semaines après le début du traitement. Le nombre de participants ayant atteint la suppression virologique était similaire entre les RRNc de RRNT et PI / r; %: -; JE, %; Figure présentant une hétérogénéité modérée Les données provenant d’essais avec des participants pendant des semaines ont montré que le TART à base de NNRTI était associé à une augmentation moyenne similaire du nombre de cellules CD par rapport au PMe / PI basé sur PI / r, cellules / mm; % CI, – à; JE, %; Figure avec hétérogénéité modérée

Figure Vue largeDownload slide Suppression antivirale semaines après le début du traitement Abréviations: IC, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéaseFigure View largeTélécharger la diapositiveVirologic suppression semaines après le début du traitement Abréviations: IC, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; M-H, Mantel-Haenszel; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéase

Figure Vue largeDownload slideMean différence de comptage des CD semaines après le début du traitement Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; IV, variance inverse; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; SD, écart-typeFigure Voir grandTéléchargement de diapositives Différence de comptage de CDMeans semaines après le début du traitement Abréviations: CI, intervalle de confiance; df, degrés de liberté; IV, variance inverse; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; SD, écart-type

Analyses secondaires

Des informations sur les causes de décès ont été rapportées pour les essais avec les participants. Onze participants du groupe NNRTI et des participants du groupe PI / r sont morts de causes autres que les affections définissant le SIDA RR; % CI, -; JE, %; En ce qui concerne le résultat principal de la mort ou de la progression de la maladie, nous avons trouvé des résultats cohérents dans toutes les analyses de sous-groupes préplanifiés. Aucune différence n’a été observée entre les TARIC et PI / r. avec la lamivudine ou l’emtricitabine comme squelette NRTI RR; % CI, -; JE, %; essais; participants Annexe supplémentaire Figure; dans des essais menés dans des pays à revenu faible et intermédiaire RR; % CI, -; JE, %; essais; participants Annexe supplémentaire Figure; et dans les essais impliquant des participants présentant une immunosuppression sévère, comme démontré par un nombre moyen de CD / médiane inférieur à la cellule / mm RR,; % CI, -; JE, %; essais; participants Annexe supplémentaire

DISCUSSION

Le TARV basé sur l’IP / r peut être prescrit de préférence pour les participants dont le nombre de CD est faible, la charge virale élevée et les affections définissant le SIDA Ceci est probablement basé sur une idée fausse selon laquelle les régimes PI / r sont plus puissants que les NNRTI. Nous avons constaté que l’arrêt du traitement en raison d’un échec virologique défini par l’étude était plus fréquent chez les participants qui ont initié un TART à base d’INNTI. Cet effet était principalement dû aux essais comparant le TARV à base de névirapine à l’IP / r. cART [,,,], dont l’une a recruté des femmes séropositives préalablement exposées à une dose unique de névirapine pour réduire le risque de transmission mère-enfant du VIH Dans une analyse restreinte aux essais sur l’éfavirenz comme troisième médicament, NNRTI cART semble être associé à un risque marginalement plus faible d’interruption en raison d’un échec virologique RR; % CI, -; essais; Le risque d’émergence d’une résistance virale est plus faible pour PI / r que pour INNTI en raison d’une barrière génétique plus élevée. Cependant, nos résultats suggèrent que cela ne se traduit pas par un excès immédiat de risque clinique. Ceci renforce la recommandation de l’OMS d’utiliser l’éfavirenz TARTE en tant que traitement de première ligne Il est possible que la résistance virale accumulée contre les INNTI se traduise par de moins bons résultats au cours du traitement à vie, ce qui nécessite un suivi continu des participants aux ECR pour mieux comprendre ceci. où le TARc est utilisé sans surveillance de l’ARN VIH Dans de tels contextes, l’échec virologique ne sera pas facilement pris en compte dans les soins de routine, car il conduit rarement à une maladie clinique immédiate ou à une diminution du nombre de CD. guider les décisions de traitement, un certain nombre de métanalyses qui ont comparé les régimes TARIC basés sur les INNTI et les PI / r ont été effectués [, ] Cependant, toutes ces méta-analyses ont des limites importantes, à savoir, les comparaisons indirectes ; mise en commun de données observationnelles et randomisées ; l’inclusion de participants ayant déjà été exposés à cART ; faible nombre d’événements cliniques ; données limitées provenant de paramètres limités en ressources ; manque d’information concernant les changements dans les comptes de CD ; exclusion des essais non publiés ; l’inclusion d’essais avec des schémas à l’ancienne qui contenaient de la delavirdine, du gel dur saquinavir ou des inhibiteurs de protéase non boostés ; et une faible représentation des nouveaux antirétroviraux actuellement recommandés en traitement de première intention. Nous avons essayé de surmonter ces limites, mais notre étude comporte d’autres limites qui doivent être reconnues. Premièrement, nous ne disposons pas de données sur le darunavir potentialisé par le ritonavir. à notre connaissance, il n’y a pas eu de comparaison directe entre le darunavir et le TARa à base de NNRTI qui aurait pu être inclus dans notre liste de médicaments. Troisièmement, la mise en commun des résultats de différents milieux cliniques avec des régimes différents et des risques de biais peut entraîner une simplification excessive , et l’hétérogénéité était importante pour les résultats de l’arrêt du traitement et de la suppression virologique. les grandes différences dans les caractéristiques des participants, la conduite du procès, la perte de suivi et la gestion des les données entre les essais sont probablement les causes de cette hétérogénéité Nous n’avons trouvé aucun facteur pouvant expliquer cette hétérogénéité, et l’utilisation d’un modèle à effets aléatoires était notre meilleure approche pour résumer les données afin d’éclairer les soins cliniques. Cependant, une approche pourrait consister à effectuer une méta-analyse de données individuelles sur les patients où l’influence des covariables, telles que les régimes médicamenteux spécifiques, sur les résultats individuels pourrait être étudiée De plus, nous n’avons pas étudié l’intégrase. régimes à base d’inhibiteurs, qui se sont révélés non inférieurs ou, dans le cas du dolutegavir, supérieurs à cART NNRTI et PI / r dans des essais individuels Si cette suppression virologique supérieure se traduira en bénéfice clinique, comme démontré En conclusion, nous n’avons trouvé aucune différence dans les résultats cliniques et viro-immunologiques entre les traitements. Les personnes séropositives naïfs qui ont reçu un TARN à base de NNRTI ou d’IP / r ont interrompu le traitement en raison d’un échec virologique chez les personnes ayant reçu un INNTI, un effet principalement attribuable aux régimes à base de névirapine. Nos résultats indiquent que NNRTI et PI / r CART sont basés et soutiennent les recommandations actuelles d’utiliser l’un ou l’autre régime pour la thérapie initiale de l’infection VIH Une méta-analyse individuelle des données est justifiée pour étudier plus avant les différents profils d’événements indésirables et la dynamique de récupération de CD et de suppression virologique. initiation de régimes à base de NNRTI ou PI / r

Remarques

Remerciements Nous remercions Robert Cuffe de ViiV pour répondre à nos questions sur les essais CLASS et SUPPORT et Linda M Fredrik d’AbbVie pour répondre à nos questions sur les contributions de Cameron trialAuthor AHB, AL et JDL ont conçu l’étude AHB et AL ont développé la stratégie de recherche bases de données, essais inclus, données extraites, évaluation des risques de biais, analyse des données et rédaction du manuscrit Tous les auteurs ont contribué à l’interprétation des données, revu le manuscrit de manière critique et approuvé la version finaleSupport financier Cette étude a été soutenue par le Research Council du Rigshospitalet DNRF Les fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception des études, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation de ce manuscrit Conflits d’intérêts potentiels MG a reçu des subventions de recherche de Abbvie, Bristol-Myers Squibb BMS, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline GSK / ViiV, Merck, Pfizer, Roche et Janssen-Ci Le retard et les honoraires en tant que conférencier et / ou conseiller scientifique de Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, GSK / ViiV, Janssen-Cilag, Merck, Pfizer, Roche, et Tibotec PK ont reçu des subventions et du soutien à la recherche de Janssen, GSK et Merck, Galaad; les honoraires de consultant et de conférencier de Janssen et de ViiV Healthcare; est un actionnaire pour Merck, Pfizer, Johnson & amp; Johnson, GSK, Gilead; JMM a reçu des honoraires de conseil et / ou de recherche de AbbVie, BMS, Cubist, Merck, Novartis, Gilead Sciences et ViiV Healthcare. SO a reçu des honoraires et des subventions de recherche de MSD et des honoraires de ViiV Healthcare , Torii Pharmaceutical, Janssen Pharmaceutical, Abbvie, GSK, et Japan Tobacco Inc SAR a reçu une subvention d’essai clinique de Gilead Sciences PES a été un consultant ou un membre du conseil consultatif scientifique pour AbbVie, BMS, Gilead, GSK / ViiV, Merck et Janssen et tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du document. manuscrit ont été divulgués