La contraception hormonale et la progression de la maladie VIH

La majorité des millions de femmes infectées par le VIH dans le monde sont en âge de procréer et doivent avoir accès à la contraception Les méthodes contraceptives hormonales sont sûres, acceptables et efficaces pour prévenir les grossesses non désirées. De nombreuses études ont examiné l’impact de la contraception hormonale sur la contraception hormonale. L’acquisition et la transmissibilité du VIH Beaucoup moins ont étudié la relation entre la contraception hormonale et la progression de la maladie VIH Cette revue examine les données disponibles sur cette relation d’études cliniques, animales et immunologiques Plusieurs études cliniques suggèrent un effet global mais non définitif, et les mécanismes sous-jacents. La progression de la maladie VIH n’est pas claire Les données immunologiques et animales suggèrent que l’immunomodulation par des méthodes contraceptives hormonales peut affecter la réponse immunitaire à l’infection par le VIH. Un travail supplémentaire est nécessaire dans ce domaine pour élucider la relation possible entre les méthodes hormonales. au syndrome d’immunodéficience acquise chez les femmes infectées par le VIH

On estime que des millions de femmes sont infectées par le VIH dans le monde La plupart sont en âge de procréer et ont besoin d’une contraception sûre et efficace Peut-être ce besoin est-il aussi important qu’en Afrique où les taux de natalité sont élevés? En outre, l’Organisation mondiale de la Santé et d’autres ont identifié la contraception efficace comme un outil essentiel dans l’effort mondial visant à réduire le fardeau de l’infection pédiatrique par le VIH. les infections périnatales à VIH ont été évitées grâce à la fourniture d’une contraception efficace dans les milieux où l’infection par le VIH est fortement endémique

Milieu hormonal: grossesse, contraception et ménopause

Le cycle menstruel normal de la femme est divisé par l’ovulation en phases suivantes: la phase folliculaire, où le follicule mûr produit de l’œstradiol pour favoriser la croissance endométriale, et la phase lutéale, où le corps jaune en développement sécrète de la progestérone pour «stabiliser» la muqueuse de l’endomètre. et les préparer pour l’implantation d’un ovule fécondé Les méthodes hormonales de contraception fonctionnent principalement en atténuant la rétroaction induite par les œstrogènes et la progestérone de l’hormone folliculostimulante et de l’hormone lutéinisante, inhibant ainsi l’ovulation. Les méthodes hormonales diffèrent principalement par leurs composants de progestérone et incluent les pilules contraceptives orales. , les progestatifs injectables, les dispositifs intra-utérins contenant de la progestérone et les implants de progestérone Les contraceptifs oraux contiennent habituellement une combinaison d’œstrogène et de progestérone, avec des formulations de progestérone variables et une puissance différente, mais des préparations à base de progestérone sont également disponibles. w Les femmes qui allaitent La méthode injectable la plus communément prescrite est l’acétate de depo-medroxyprogesterone DMPA, administré par injection intramusculaire tous les mois.L’utilisation de différents types de contraception diffère considérablement selon les régions. En Afrique subsaharienne, les méthodes les plus courantes sont hormonales. : la contraception hormonale n’est pas une contre-indication à la contraception hormonale, même si le clinicien doit être conscient de certaines interactions médicamenteuses, en particulier avec certains antirétroviraux. La grossesse est caractérisée par une augmentation des taux d’œstrogènes et de progestérone, généralement au troisième trimestre. La littérature disponible sur la question de savoir si la grossesse est associée à la progression du VIH est quelque peu contradictoire, mais globalement, elle ne suggère pas d’association substantielle La ménopause est caractérisée par une sénescence ovarienne et donc une diminution de la sécrétion hormonale d’œstrogène et de progestérone. viser à rétablir les taux d’œstrogènes avant la ménopause pour éviter la perte osseuse, la sécheresse vaginale, les bouffées de chaleur et d’autres symptômes de la ménopause. Les données sur l’impact de la ménopause sur la maladie à VIH sont limitées; Nous avons inclus des essais cliniques, des études animales et des enquêtes mécanistiques sur les caractéristiques physiologiques et immunologiques. Nous examinons également la pathogenèse de la progression de la maladie à VIH actuellement comprise. dans un modèle et postuler les effets potentiels que les œstrogènes et la progestérone peuvent avoir sur la progression de la maladie à VIH à travers ce modèle. Suggestions pour de futurs sujets d’investigation

Acquisition d’infection par le VIH et transmissibilité

De nombreuses études ont étudié l’impact de la contraception hormonale sur l’acquisition de l’infection par le VIH , et les plus grandes et les mieux exécutées ont donné des résultats contradictoires. La cohorte de Mombasa a recruté des femmes non infectées par le VIH. Les femmes ont été fréquemment vues Cela a permis de définir précisément le moment de l’acquisition de l’infection par le VIH et l’exposition contraceptive au moment de la séroconversion, ce qui peut être difficile en raison de la fréquence de changement de méthode. ; % CI, – ou rapport de risque OCP,; % CI, – avait un risque plus élevé d’infection par le VIH, comparé aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception Dans une autre grande étude prospective récente impliquant & gt; Femmes non infectées par le VIH au Kenya et au Zimbabwe, une relation entre l’acquisition de l’infection par le VIH et la contraception hormonale n’a pas été observée Cependant, dans cette étude, l’utilisation déclarée du préservatif n’était pas corrélée avec l’infection par le VIH; Ainsi, l’interprétation globale de l’étude était difficile. Une grande attention a été accordée à la relation entre la contraception hormonale et l’acquisition des infections sexuellement transmissibles. Les femmes de la cohorte de Mombasa qui utilisaient le DMPA étaient beaucoup plus susceptibles d’avoir un taux d’infection par Chlamydia trachomatis; % CI, – mais pas l’infection à Neisseria gonorrhea, comparé aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception Dans une étude comprenant une population adolescente américaine de femmes, les auteurs ont observé une augmentation de la probabilité d’infection à C. trachomatis ajustée; % IC, – chez les femmes qui ont utilisé le DMPA, par rapport aux femmes qui ont utilisé la contraception non hormonale Un problème connexe pour lequel des données existent est la relation entre la contraception hormonale et la transmissibilité de l’infection au VIH typiquement mesurée par le substitut cervico-vaginal. Au moins des études ont examiné l’impact de la contraception hormonale sur l’excrétion cervicale du virus associé aux cellules mesurée par PCR de détection de l’ADN viral dans les sécrétions cervico-vaginales Toutes les études ont démontré une relation positive […] Dans une étude impliquant des patients au Kenya, Mostad et al ont révélé un effet dose-réponse de la contraception hormonale sur l’excrétion cervicale de l’ADN du VIH Comparées aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception, les femmes prescrivaient une OCP à forte dose contenant une plus forte dose d’œstrogène Les femmes enceintes étaient plus susceptibles d’excréter le virus, les femmes o excrétion de virus, et les femmes prescrites DMPA étaient plus susceptibles de répandre le virus

Effets hormonaux sur la progression de la maladie

inoculation de CXCR-simian-VIH et de CCR-simian-HIV Le groupe traité par DMPA a montré une charge virale et une charge virale aiguë significativement plus élevées – semaines après infection. De plus, les macaques traités par DMPA ont acquis une population plus diversifiée de VIH simien et Le changement de l’utilisation du corécepteur du CCR au CXCR est bien corrélé avec la progression de la maladie chez l’homme Les auteurs n’ont rapporté aucune différence dans la production d’anticorps entre le DMPA et le DMPA. Macaques naïfs de DMPA; cependant, les taux de réponse immunitaire cellulaire en utilisant la production d’INF-were comme marqueur étaient plus faibles chez les macaques traités au DMPA que chez les macaques naïfs au DMPAAbel et al ont révélé qu’un vaccin vivant atténué contre le SIV chez les macaques rhésus était moins efficace après traitement. Les macaques traités au DMPA ont montré une diminution significative de la protection vaccinale et des charges virales aiguës plus élevées après provocation intravaginale. Similairement aux découvertes de Trunova et al , tous les macaques traités au DMPA ont précédemment démontré des INF-specific spécifiques du VIH. Dans la cohorte de Mombasa mentionnée ci-dessus, les femmes utilisant le DMPA au moment de l’acquisition de l’infection par le VIH avaient un point de consigne de charge virale plus élevé que les femmes qui n’ont pas utilisé la contraception augmentent la charge virale, les copies de journal / ml; P = Le point de consigne de la charge virale, qui est généralement établi ~ semaines après l’infection, est hautement prédictif du taux de progression de la maladie VIH Dans un article distinct sur cette même cohorte, Lavreys et al. les points de contrôle de la charge virale élevée étaient plus susceptibles de mourir En outre, par rapport aux femmes qui n’utilisaient pas de contraception, les femmes utilisant un contraceptif hormonal DMPA ou OCP étaient & gt; plusieurs fois viraux détectés peu de temps après l’infection, lesquels étaient associés à des valeurs supérieures de la charge virale, des copies log / ml vs log copies / mL et des cellules médianes CD / cellules inférieures / ΜL vs cellules / ΜL; P = – mois après l’acquisition de l’infection et avec un taux plus rapide d’épuisement des cellules T CD au fil du temps Un essai randomisé impliquant des femmes infectées par le VIH après l’accouchement à Lusaka, en Zambie, a comparé le dispositif intra-utérin avec contraception hormonale. DMPA Dans cet essai, les femmes randomisées pour recevoir la contraception hormonale étaient plus susceptibles d’éprouver la progression de la maladie VIH que celles qui utilisaient le dispositif intra-utérin. Cependant, ce résultat était une constatation imprévue et non l’objectif principal de l’essai clinique. séparément comme mort et / ou diminution du nombre de cellules T CD à & lt; cellules / mm Les femmes ayant reçu une contraception hormonale étaient plus susceptibles de mourir ou de présenter une diminution du taux de lymphocyte T CD; % CI, – que les femmes randomisées pour utiliser le dispositif intra-utérin La population de patients de cette étude différait de celle de la cohorte Mombasa; Toutes les femmes ont été enrôlées pendant la période post-partum après avoir été identifiées par des programmes de prévention périnatale de l’infection au VIH. Toutes les infections ont été confirmées Malheureusement, les données sur la charge virale ne sont pas disponibles dans l’étude zambienne. Progression de la maladie VIH Une sous-analyse de la Women’s Interagency Health Study , une cohorte longitudinale importante de femmes infectées par le VIH, a comparé les femmes recevant une contraception hormonale à des femmes non contraceptives. Les limites de cette analyse sont que l’exposition contraceptive a été obtenue par autodéclaration au départ, et la pratique extrêmement courante de changer de méthode contraceptive n’a pas été rapportéeRichardson et al. a mené une cohorte prospective Une analyse de la contraception hormonale et de la progression de la maladie a inclus des femmes exposées aux OCP, exposées au DMPA, et qui n’étaient pas exposées à la contraception hormonale. L’analyse a utilisé des modèles d’effets mixtes linéaires multivariés et Loess. régression pour comparer l’effet de ces expositions sur la numération des lymphocytes T CD et la charge virale sur des mois de suivi L’étude n’a trouvé aucun changement statistiquement significatif de la charge virale ou du nombre de cellules T CD qui pourrait être attribué à l’exposition contraceptive. les études cliniques ne recevaient pas de traitement antirétroviral On peut supposer que les femmes recevant un traitement antirétroviral qui subissent une suppression virale ne seraient pas affectées par des facteurs qui pourraient accélérer la progression de la maladie chez les femmes non traitées.

Mécanismes potentiels

Outre les indicateurs plus généraux de la progression de la maladie, à savoir la réplication virale et la déplétion des lymphocytes T CD, d’autres marqueurs de la progression de la maladie se trouvent dans la littérature. infection par des populations virales génétiquement hétérogènes ; expression plus élevée des marqueurs d’activation, tels que CD et CD dans les cellules T CD et CD ; dominance d’un profil de cytokine Th qui augmente la réponse humorale au détriment de la réponse cellulaire ; et l’accumulation de lymphocytes T CD régulateurs dans le tissu lymphoïde La sénescence des cellules T CD a également été suggérée, bien que cela n’ait pas été suffisamment étudié Il a été démontré que les œstrogènes et la progestérone affectent beaucoup de ces indicateurs. la réponse immunitaire à la table d’infection par le VIH

Figure Vue largeDownload slide Effets potentiels de la contraception hormonale sur la pathogenèse de l’infection par le VIH Les flèches pointant vers le bas indiquent une diminution de la réponse immunitaire, les flèches indiquant une augmentation de la réponse immunitaire et les points d’interrogation indiquent des effets inconnus. E, les effets estrogènes de E sur les réponses immunitaires sont indiqués en bleu; IDO, indolamine, – désoxygénase; Effets de la contraception hormonale sur la pathogenèse de l’infection par le VIH Les flèches pointant vers le bas indiquent une diminution de la réponse immunitaire, les flèches pointant vers le haut indiquent une augmentation de la réponse immunitaire, et les points d’interrogation indiquent des effets inconnus Les sections encadrées indiquent les processus dans lesquels les effets hormonaux peuvent être significatifs. Les effets estrogènes de E sur les réponses immunitaires sont indiqués en bleu; IDO, indolamine, – désoxygénase; Après l’entrée virale, la réponse immunitaire initiale à l’infection par le VIH se produit dans le tissu lymphoïde muqueux, où les cellules dendritiques plasmacytoïdes sécrètent diverses cytokines qui stimulent l’activation des cellules T CD. Ces lymphocytes T CD activés prolifèrent en réponse aux antigènes du VIH et deviennent également sensibles à l’infection par le VIH. Les lymphocytes T CD inactivés sont moins sensibles à l’infection. Les cellules T CD activées se différencient en différents phénotypes Th, Th ou Th. La réponse des lymphocytes NK et des lymphocytes T CD augmente la production de cellules B d’anticorps spécifiques du VIH. Ils peuvent réduire la charge virale plasmatique chez les patients chroniquement infectés, mais ne contrôlent pas systématiquement le virus Récemment , un autre sous-ensemble de lymphocytes T CD qui sécrètent IL- la « cellule TH » a été décrit. Ces cellules T CD sont pensées Il est intéressant de noter que des groupes distincts d’auteurs ont récemment démontré qu’une infection aiguë par le VIH ou le VIS est caractérisée par la perte de cellules TH contre-indication. -une constatation qui n’a pas été observée chez les singes verts africains infectés par le SIV naturel Le rôle des différents sous-ensembles de cellules T CD dans l’infection par le VIH est complexe, mais il est possible que la contraception hormonale modifie les réponses cytokines de ces cellules, Enfin, l’accumulation de lymphocytes T CD régulateurs dans le tissu lymphoïde a été associée à une augmentation du taux de progression de la maladie Ceci est dû en partie à l’indolamine, sécrétion de désoxygénase par les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Th peut également jouer un rôle la sénescence des cellules T CD n’a pas été liée à l’indolamine, -désoxygénase, mais il On a observé que les cellules T CD hautement différenciées dans un état sénescent s’accumulent chez les personnes infectées par le VIH au fil du temps Il est probable que la sénescence des cellules T CD affecte également la progression du VIH. Les récepteurs œstrogènes et progestérone la réponse immunitaire, comme les lymphocytes T CD et CD, les lymphocytes B, les monocytes et les neutrophiles , fournissant des mécanismes possibles pour la modulation hormonale de la réponse immunitaire à l’infection par le VIH Parce que le virus et les hormones affectent la réponse immunitaire L’état initial du système immunitaire chez les femmes infectées lors de l’utilisation de la contraception hormonale peut affecter les variables qui ont des conséquences à long terme sur la progression de la maladie, y compris le point de consigne de la charge virale, CDCD aiguë, et l’infection avec de multiples variantes virales Les recherches futures devront examiner comment la contraception hormonale affecte aiguë par rapport à infection chronique dans le contexte de la progression de la maladie Dans les sections suivantes de cet article, nous passons en revue les effets connus de la progestérone et de l’œstrogène sur le système immunitaire et tentons d’illustrer les domaines potentiels de futures recherches.

Effets de progestérone

Hughes et al ont démontré que la progestérone inhibe la sécrétion d’INF-ά par les cellules dendritiques. Bien que cet effet soit contrecarré rapidement par d’autres sources d’INF-ά, il est essentiel d’indiquer que certains micropeptides sont inhibés par la progestérone et que l’INF-ά et l’indolamine , la-désoxygénase a des effets spécifiques sur l’infection par le VIH qui pourraient être affectés, dans une plus large mesure, par la progestérone et les œstrogènes Ceci fournit une direction pour la recherche future La progestérone provoque également un déplacement vers une réponse cytokine Th par suppression de INF-Γ, IL-, IL -α, et IL- [,,] Comme discuté précédemment, un changement vers une réponse humorale Th signifie un décalage d’une réponse médiée par les cellules Th, affaiblissant le mécanisme de clairance des cellules T CD infectées par le VIH. D’autres études ont révélé que la progestérone régule à la baisse l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD à travers le facteur de blocage induit par la progestérone, qui supprime la perforation d’un agent cytotoxique La suppression de la cytotoxicité des cellules T CD pourrait théoriquement diminuer le taux d’élimination des lymphocytes T CD infectés, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie; Cependant, une diminution de l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD pourrait également permettre une réplication incontrôlée des lymphocytes T CD infectés par le VIH et potentiellement conduire à une progression de la maladie. Enomoto et al ont noté que la progestérone diminuait l’expression des marqueurs d’activation CD sur les lymphocytes T CD. capacité à tuer les cellules T CD infectées, mais l’interaction entre la progestérone et CD et CD n’a pas été étudiée Les effets de la progestérone sur le développement de la sénescence cellulaire n’ont pas été étudiés Les effets globaux de la progestérone sur le système immunitaire suggèrent que la réponse initiale On a montré que le DMPA affecte les barrières vaginales naturelles, telles que les espèces de Lactobacillus, augmentant ainsi la susceptibilité aux autres infections sexuellement transmissibles et, potentiellement, à l’infection avec plusieurs souches de VIH qui est en corrélation avec un plus haut point de consigne viral Ces effets suggèrent une réponse antivirale immédiatement supprimée au moment de l’infection; cependant, les effets discrets sur l’infection chronique n’ont pas été élucidés

Effets d’oestrogène

Comme la progestérone, les oestrogènes affectent le système immunitaire Lorsque les concentrations d’estradiol sont faibles, les lymphocytes T humains induisent une réponse Th, et des concentrations élevées induisent une réponse Th [,,] Enomoto et al révèlent que, à des concentrations hormonales contraception, les oestrogènes suppriment une réponse Th en diminuant les niveaux d’INF-Γ, IL-, et IL- Aucun effet n’a été observé sur les CD CD ou les marqueurs d’activation des CD CD et l’effet sur les CD n’a pas été signalé. Les chercheurs ont également révélé que Les œstrogènes stimulent directement la réplication du VIH dans les cellules T par le biais du récepteur d’œstrogène ά Ces mécanismes ont le potentiel d’augmenter la charge virale et, par conséquent, le nombre de cellules T infectées. que chez les utilisateurs de DMPA On a montré que les oestrogènes inhibent la migration des cellules T vers les tissus infectés par le VIH L’utilisation de l’OCP semble augmenter à la fois le nombre de lymphocytes T exprimant le CCR et la densité de Comme le CCR est un corécepteur requis pour l’entrée virale, cet effet peut être particulièrement important au moment de l’infection, lorsque l’épuisement des cellules T CD est spécifique au VIH Les effets des œstrogènes sur la le développement de la sénescence cellulaire n’a pas été étudié

Résumé

Dans de grandes études cliniques, la contraception hormonale a été associée à une déplétion plus rapide des lymphocytes T CD, une condition sine qua non de la progression de la maladie VIH; cependant, dans d’autres études, ce phénomène n’a pas été observé. En outre, aucun rapport publié jusqu’à présent n’a révélé un effet substantiel et durable de la contraception hormonale sur la charge virale Comment la contraception hormonale pourrait entraîner une déplétion plus rapide des lymphocytes T CD sans affecter la charge virale plasmatique n’est pas clair Cependant, il existe des preuves abondantes du laboratoire que les interactions entre les stéroïdes sexuels et le système immunitaire sont complexes et impliquent probablement des interactions à un certain nombre de points tout au long du cycle de vie du VIH. concernant la contraception hormonale et la pathogenèse de l’infection par le VIH Les données manquantes incluent les effets de la contraception hormonale sur l’activation cellulaire CD et CD, la sénescence cellulaire CD, ki et IL- et l’immunité muqueuse INF-ά, l’indolamine, la désoxygénase et l’accumulation de lymphocytes T CD régulateurs aux concentrations obtenues avec la contraception hormonaleAccès à une contraception sûre et efficace La contraception est d’une importance capitale dans le monde entier, en particulier dans les pays où la prévalence de l’infection à VIH est élevée, où toute grossesse non désirée évitée pourrait également représenter un cas d’infection périnatale ou de mortalité maternelle évitée. Les méthodes contraceptives hormonales restent les méthodes contraceptives les plus populaires dans de nombreuses régions de l’Afrique subsaharienne. Il est donc essentiel de comprendre leur impact sur la maladie VIH, en particulier les femmes qui ne sont pas encore admissibles à un traitement antirétroviral

Remerciements

Nous remercions Ben Chi, Jeff Stringer, Katherine Boos, Paul Goepfert, et Mike Saag pour leurs contributions perspicaces à ce manuscrit. Soutien financier National Institutes of Health NIH; UAI à ES, Centres de contrôle et de prévention des maladies U / CCU à ES, Programme international de chercheurs cliniques, RTW à EA, Programme international de formation et de recherche sur le SIDA DTW à EA du Fogarty International Center-NIH et Oak Ridge Institute for Science et Education Institut national des allergies et des maladies infectieuses par le biais du Département de l’énergie Proposition – aux conflits d’intérêts EAPotential ES et EA: pas de conflits